一种含二苯基氨基嘧啶类化合物、制备及其作为HDACs酶抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种含二苯基氨基嘧啶类化合物、制备及其作为HDACs酶抑制剂的应用。本发明专利技术提供了一种含二苯基氨基嘧啶类化合物，结构如下式Ⅰ所示：满足上述结构的部分化合物对HDACs酶具有一定的抑制活性和较强的抗细胞增殖活性，可抑制套细胞淋巴瘤细胞的生长能够用于抗肿瘤药物的制备。细胞的生长能够用于抗肿瘤药物的制备。

【技术实现步骤摘要】
一种含二苯基氨基嘧啶类化合物、制备及其作为HDACs酶抑制剂的应用


[0001]本专利技术属于组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂化合物
，具体涉及一种含二苯基氨基嘧啶类化合物、包含该类化合物的药物组合物及其作为HDACs酶抑制剂的应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma，MCL)是一种具有侵袭性和不可治愈性的B细胞淋巴瘤，约占非霍奇金淋巴瘤(Non
‑
Hodgkin
’
s Lymphoma，NHL)的3％～10％。多数病人诊断时处于III
‑
IV期，男性发病率较高。染色体t(11；14)(q13；q32)易位导致细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)过度表达是MCL发病机制的核心，此外继发性遗传改变所引起的细胞周期失调、DNA损伤修复异常、细胞凋亡、表观遗传修饰以及各种信号通路的失调，也是不容忽视的。随着对MCL的深入研究，发现B细胞受体(B cell receptor，BCR)信号通路的异常及过度活化是多种B细胞淋巴瘤生长和存活的关键因素。BTK(Bruton
’
s tyrosine kinase)是BCR信号通路中的关键激酶，在MCL细胞中过度表达，靶向BTK是治疗MCL的重要手段。依鲁替尼(Ibrutinib，IBN)是第一代不可逆BTK抑制剂，用于治疗复发/难治性MCL。表观遗传调节剂组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDACs)催化蛋白质赖氨酸残基上的乙酰化状态，从而调节染色质结构和转录活性，涉及体内多种病理生理状态。HDACs抑制剂可以抑制cyclin D1蛋白表达水平，调节抑癌蛋白p53表达水平、NF
‑
κB活性，从而阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路和NF
‑
κB信号通路传导。HDACs通过使组蛋白和非组蛋白去乙酰化而在癌症中发挥关键作用，HDAC抑制剂(HDAC inhibitor，HDACI)通过调节基因转录、DNA损伤修复、细胞周期及凋亡等发挥抗肿瘤作用。因此，发现新型的HDACI单独使用或联合应用对治疗MCL具有重要意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种含二苯基氨基嘧啶类化合物，对HDACs酶具有一定的抑制活性和较强的抗细胞增殖活性，有效抑制套细胞淋巴瘤细胞的体外生长，部分化合物效果优于临床抗肿瘤药物；基于该技术效果，本专利技术提供以下技术方案：
[0005]本专利技术第一方面，提供一种含二苯基氨基嘧啶类化合物，所述化合物结构如下式Ⅰ所示：
[0006][0007]其中，X独立的选自亚甲基、苄基、羰基、对位羰基哌啶基、间位羰基哌啶基、羰基吡咯烷基、嘧啶基、咪唑基或噁二唑基；
[0008]Y独立的选自异羟肟酸基、邻苯二胺甲酰基、羧基或巯基；
[0009]R1独立的选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基、氰基、氨基或硝基；
[0010]R2是氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、C原子个数为1～6的烷基、C原子个数为1～6的烷氧基、C原子个数为1～6的烷基磺酰基或C原子个数为1～6的烷基亚磺酰基；
[0011]n是0～7的任意整数。
[0012]优选的，所述Y为异羟肟酸基，R1为氟，R2为甲氧乙氧基，n为0～5，所述化合物结构如下式Ⅱ所示：
[0013][0014]其中，所述X选自亚甲基、苄基、羰基、对位羰基哌啶基、间位羰基哌啶基或羰基吡咯烷基；
[0015]具体的实施方式中，式II所示含二苯基氨基嘧啶类化合物具体选自以下化合物：
[0016]4‑
((3
‑
((5
‑
氟
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
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‑
(2
‑
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‑4‑
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‑
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‑
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[0022]N1‑
(3
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氟
‑2‑
((4
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
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‑
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‑
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‑
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‑4‑
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‑1‑
(4
‑
(羟基氨基)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含二苯基氨基嘧啶类化合物，其特征在于，所述化合物结构如下式Ⅰ所示：其中，X独立的选自亚甲基、苄基、羰基、对位羰基哌啶基、间位羰基哌啶基、羰基吡咯烷基、嘧啶基、咪唑基或噁二唑基；Y独立的选自异羟肟酸基、邻苯二胺甲酰基、羧基或巯基；R1独立的选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基、氰基、氨基或硝基；R2是氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、C原子个数为1～6的烷基、C原子个数为1～6的烷氧基、C原子个数为1～6的烷基磺酰基或C原子个数为1～6的烷基亚磺酰基；n是0～7的任意整数。2.如权利要求1所述含二苯基氨基嘧啶类化合物，其特征在于，所述Y为异羟肟酸基，R1为氟，R2为甲氧乙氧基，n为0～5，所述衍生物结构如下式Ⅱ所示：其中，所述X选自亚甲基、苄基、羰基、对位羰基哌啶基、间位羰基哌啶基或羰基吡咯烷基；优选的，式II所示含二苯基氨基嘧类化合物具体选自以下化合物：4
‑
((3
‑
((5
‑
氟
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(2
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甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
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‑
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‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
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‑
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(3
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‑
氟
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甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)
‑
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‑
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氟
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‑1‑
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‑
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‑6‑
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‑4‑
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‑
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‑
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‑1‑
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‑
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‑
(2
‑
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‑4‑
基)氨基)苯基)
‑1‑
(4
‑
(羟基氨基)
‑4‑
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‑3‑
甲酰胺；N
‑
(3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)
‑1‑
(5
‑
(羟基氨基)
‑5‑
氧代戊基)吡咯烷
‑3‑
甲酰胺；N
‑
(3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)
‑1‑
(6
‑
(羟基氨基)
‑6‑
氧己基)吡咯烷
‑3‑
甲酰胺。3.如权利要求1所述含二苯基氨基嘧啶类化合物，其特征在于，所述Y为邻苯二胺甲酰基，R1为氟，R2为甲氧乙氧基，n为0～5，所述衍生物结构如下式Ⅲ所示：其中，所述X选自亚甲基、苄基、羰基、对位羰基哌啶基、间位羰基哌啶基或羰基吡咯烷基；
优选的，式Ⅲ所示含二苯基氨基嘧啶类化合物具体选自以下化合物：N
‑
(2
‑
氨基苯基)
‑6‑
((3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
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‑
(2
‑
氨基苯基)
‑4‑
(((3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)氨基)甲基)苯甲酰胺；N1‑
(2
‑
氨基苯基)
‑
N5‑
(3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)戊二酰胺；N1‑
(2
‑
氨基苯基)
‑
N6‑
(3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)己二酰胺；N1‑
(2
‑
氨基苯基)
‑
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(3
‑
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‑
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‑2‑
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‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
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‑
(4
‑
((2
‑
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‑4‑
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‑
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‑4‑
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‑4‑
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‑
(5
‑
((2
‑
氨基苯基)氨基)
‑5‑
氧代戊基)
‑
N
‑
(3
‑
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‑
氟
‑2‑
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‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(6
‑
((2
‑
氨基苯基)氨基)
‑6‑
氧代己基)
‑
N
‑
(3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
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‑
(2
‑
甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑4‑
甲酰胺；1
‑
(4
‑
((2
‑
氨基苯基)氨基)
‑4‑
氧代丁基)
‑
N
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵桂森，侯悦，段晓明，景永奎，袁文娟，孙金晓，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：