杂芳基化合物及其在与β-葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症中的治疗用途制造技术

本申请涉及式(IA)和(IB)的化合物：以及它们的盐和溶剂化物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Medicinal Chemistry 56(7):2705
–
2725(2013)。
[0008]酶替代疗法(“ERT”)和底物抑制疗法(“SRT”)是目前用于I型高雪氏病的两种疗法。ERT涉及通过将重组酶(伊米苷酶)注射到患者体内来进行长期治疗。虽然ERT可能有效减少和逆转疾病的临床症状，但成本非常高。SRT通常适用于治疗不适合ERT的轻度至中度I型高雪氏病的成年患者。处方药亚氨基糖美格鲁特抑制葡糖神经酰胺合成酶，从而减少溶酶体中葡糖脑苷脂的产生。虽然SRT可能对一些患者有效，但它存在副作用，包括体重减轻、腹泻、震颤和外周神经损伤。ERT和SRT均对高雪氏病的神经性II型和III型无效。参见例如Patniak等人，Journal of Medicinal Chemistry 55(12):5734
‑
5748(2012)。
[0009]编码葡糖脑苷脂酶的基因突变也是α
‑
突触核蛋白病(诸如帕金森氏病和弥漫性路易体病)的风险因素。帕金森氏病是一种中枢神经系统的退行性疾病，与中脑区域中的含多巴胺细胞的死亡相关。弥漫性路易体病是一种痴呆症，有时会与阿尔茨海默氏病混淆。
[0010]小分子能够变构地或竞争性地结合突变的β
‑
葡糖脑苷脂酶，从而稳定酶以防止降解(伴侣)，构成与β
‑
葡糖脑苷脂酶活性改变相关的疾病中的重要治疗靶点。通过结合和稳定突变体蛋白，这些化学伴侣促进蛋白折叠并最终增加它们向溶酶体的转运。改进的突变体蛋白从ER到溶酶体的运输导致溶酶体大小的减小和储存的纠正。这些伴侣还可以增加突变体酶对在溶酶体中的降解的稳定性。参见例如Patniak等人，Journal of Medicinal Chemistry 55(12):5734
‑
5748(2012)。
[0011]令人惊讶地发现，式(IA)和(IB)的化合物能够结合β
‑
葡糖脑苷脂酶，从而稳定酶以防止变性。

技术实现思路

[0012]本公开涉及这样的发现：由式(IA)和(IB)表示的杂芳基化合物能够结合β
‑
葡糖脑苷脂酶(突变的或未突变的)并因此可用于治疗或预防例如溶酶体贮积病(诸如高雪氏病)或α
‑
突触核蛋白病(诸如帕金森氏病)或与β
‑
葡糖脑苷脂酶活性改变相关的其他病症。
[0013]在一个方面，本公开提供了由以下式(IA)和(IB)表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，在本文中统称为“本公开的化合物”(各自在下文中单独地称为“本公开的化合物”)。
[0014]在另一方面，本公开提供了一种治疗或预防对其有需要的患者的与β
‑
葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症的方法。该方法包括向对其有需要的患者施用有效量的本公开的化合物。
[0015]在另一方面，本公开提供了一种通过施用有效量的本公开的化合物来治疗或预防对其有需要的患者的溶酶体贮积病诸如高雪氏病的方法。
[0016]在另一方面，本公开提供了一种通过施用有效量的本公开的化合物来治疗或预防对其有需要的患者的α
‑
突触核蛋白病诸如帕金森氏病的方法。
[0017]在另一方面，本公开涉及一种治疗或预防选自由以下项组成的组的疾病或障碍的方法：高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、多系统萎缩(MSA)、癫痫、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑性障碍、重性抑郁症、多囊性肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化症(MS)、多发性骨髓瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、GBA1帕金森病、神经性高雪氏病、神经轴性营养不良、伴有帕金森病的
神经退行性疾病、进行性核上性麻痹、单纯性自主神经衰竭、散发性克雅氏病和未受损衰老。
[0018]在另一方面，本文所述的方法还包括向患者施用至少一种其他治疗剂。在另一方面，治疗剂是用于酶替代疗法的有效量的酶。在另一方面，酶是β
‑
葡糖脑苷脂酶或其类似物。在另一方面，酶是伊米苷酶。在另一方面，治疗剂是有效量的小分子伴侣。在另一方面，小分子伴侣竞争性地结合酶。在另一方面，小分子伴侣选自由亚氨基糖醇(iminoalditol)、亚氨基糖、氨基糖、苯硫基糖苷(thiophenylglycoside)、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂组成的组。在另一方面，小分子伴侣选自由异法戈明(isofagomine)、N
‑
壬基
‑1‑
脱氧野尻霉素(NN
‑
DNJ)、氨溴索和美格鲁特组成的组。在另一方面，小分子伴侣选自由异法戈明、N
‑
壬基
‑1‑
脱氧野尻霉素(NN
‑
DNJ)和氨溴索组成的组。在另一方面，小分子伴侣是美格鲁特。
[0019]在另一方面，治疗剂是用于底物减少疗法的有效量的底物减少剂。在另一方面，底物减少剂是美格鲁特。
[0020]在另一方面，本公开提供了一种如本文所述的本公开的化合物，其在预防或治疗有需要的患者的与β
‑
葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症中使用。
[0021]在另一方面，本公开提供了一种如本文所述的本公开的化合物，其在预防或治疗溶酶体贮积病诸如高雪氏病中使用。
[0022]在另一方面，本公开提供了一种如本文所述的本公开的化合物，其在预防或治疗α
‑
突触核蛋白病诸如帕金森氏病中使用。
[0023]在另一方面，本公开提供了一种如本文所述的本公开的化合物，其在预防或治疗选自由以下项组成的组的疾病或障碍中使用：高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、多系统萎缩(MSA)、癫痫、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑性障碍、重性抑郁症、多囊性肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化症(MS)、多发性骨髓瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、GBA1帕金森病、神经性高雪氏病、神经轴性营养不良、伴有帕金森病的神经退行性疾病、进行性核上性麻痹、单纯性自主神经衰竭、散发性克雅氏病和未受损衰老。
[0024]在另一方面，本公开还涉及如本文所述的本公开的化合物用于治疗或预防对其有需要的患者的与β
‑
葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症(诸如本文所述的溶酶体贮积病和α
‑
突触核蛋白病)的用途。
[0025]在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的本公开的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0026]在另一方面，本公开提供了一种作为药物使用的如本文所述的本公开的化合物。
[0027]在另一方面，本公开提供了如本文所述的本公开的化合物在制备用于预防或治疗有需要的患者的与β
‑
葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症(诸如本文所述的溶酶体贮积病和α
‑
突触核蛋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(IA)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1、A2和A3各自独立地选自由N、CH和C(R
4a
)组成的组，前提条件是A1、A2或A3中至少一个为N并且A1、A2或A3中不超过两个为N；每个R
4a
独立地选自由卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
CN组成的组；R
1a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C(＝O)Ra
a
组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和任选取代的
‑
O
‑
(C6‑
10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且R
2a
选自由氢、
‑
C1‑4烷基和C3‑6环烷基组成的组，其中所述
‑
C1‑4烷基任选地被取代；或者R
1a
和R
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个另外的选自由N、S、O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra
a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；每个Rb
a
独立地为氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基或
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且R
3a
选自由
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C3‑
10
环烷基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
ORb
a
和
‑
N(Rb
a
)2组成的组的取代基取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代，并且其中所述
‑
C6‑
10
芳基任选地与5或6元杂环稠合。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1为N并且A2和A3各自独立地选自由CH和C(R
4a
)组成的组。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A2为N并且A1和A3各自独立地选自由CH和C(R
4a
)组成的组。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A3为N并且A1和A2各自独立地选自由CH和C(R
4a
)组成的组。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1和A2均为N并且A3为CH或C(R
4a
)。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1和A3均为N并且A2为CH或C(R
4a
)。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A2和A3均为N并且A1为CH或C(R
4a
)。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
3a
为未取代的
‑
C6‑
10
芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
O(C1‑4)烷基、
‑
S(C1‑4)烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
NH(C1‑4烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
O(C1‑4)烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2和
‑
NH(C1‑4烷基)组成的组的取代基取代的
‑
C1‑4烷基组成的组的取代基取代的
‑
C6‑
10
芳基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R
3a
为被1或2个各自独立地选自由F、CL、Br、I、羟基、甲基、甲氧基和
‑
CN组成的组的取代基取代的苯基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R
3a
为在苯环的邻位或间位被F或羟基取代的苯基。11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R
3a
为与5或6元杂环稠合的未取代的
‑
C6‑
10
芳基。12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
3a
为未取代的
‑
(5至10元)
‑
C6‑9杂芳基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
O(C1‑4)烷基、
‑
S(C1‑4)烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
NH(C1‑4烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
O(C1‑4)烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2和
‑
NH(C1‑4烷基)组成的组的取代基取代的
‑
C1‑4烷基组成的组的取代基取代的
‑
(5至10元)
‑
C6‑9杂芳基。13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
3a
为未取代的
‑
C3‑
10
环烷基或被1或2个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
O(C1‑4)烷基、
‑
S(C1‑4)烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
NH(C1‑4烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
O(C1‑4)烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2和
‑
NH(C1‑4烷基)组成的组的取代基取代的
‑
C1‑4烷基组成的组的取代基取代的
‑
C3‑
10
环烷基。14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
3a
为任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
ORb
a
和
‑
N(Rb
a
)2组成的组的取代基取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代的
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
2a
为H。16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
2a
为
‑
C1‑4烷基。17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
1a
为
‑
C6‑
10
芳基或
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基，其中所述芳基或烷基芳基任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的基团取代，其中Rb
a
如权利要求1所定义；并且其中所述芳基任选地与另一个(第二)环稠合。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
1a
为未取代的苯基或未取代的苄基。19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R
1a
为与5或6元杂环稠合的苯基。20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
1a
为
‑
C3‑
10
环烷基或
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基，其中所述环烷基或烷基环烷基任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代，其中Rb
a
如权利要求1所定义；并且其中所述环烷基任选地与另一个(第二)环稠合。21.根据权利要求1至16或20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
1a
为与苯环稠合的未取代的
‑
C3‑
10
环烷基。22.根据权利要求21所述的化合物，其中R
1a
为与苯环稠合的
‑
C4‑7环烷基。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Rb
a
为氢或
‑
C1‑4烷基。24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
1a
和R
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个另外的选自由N、S、或O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合。25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
1a
和R
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选地与苯环稠合的5或6元环。26.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下项组成的组
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。27.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下项组成的组
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。28.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下项组成的组29.一种化合物，其选自由以下项组成的组
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。30.一种药物组合物，其包含有效量的式(IA)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1、A2和A3各自独立地选自由N、CH和C(R
4a
)组成的组，前提条件是A1、A2或A3中至少一个为N；每个R
4a
独立地选自由卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
CN组成的组；R
1a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C(＝O)Ra
a
组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和任选取代的
‑
O
‑
(C6‑
10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且R
2a
选自由氢、
‑
C1‑4烷基和C3‑6环烷基组成的组，其中所述
‑
C1‑4烷基任选地被取代；或者R
1a
和R
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个另外的选自由N、S、O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra
a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳
基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；每个Rb
a
独立地为氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基或
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且R
3a
选自由
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C3‑
10
环烷基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
ORb
a
和
‑
N(Rb
a
)2组成的组的取代基取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代，并且其中所述
‑
C6‑
10
芳基任选地与5或6元杂环稠合，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，条件是所述化合物不是31.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。32.一种治疗或预防对其有需要的患者的与β
‑
葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症的方法，其包括向所述患者施用有效量的式(IA)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1、A2和A3各自独立地选自由N、CH和C(R
4a
)组成的组，前提条件是A1、A2或A3中至少一个为N；每个R
4a
独立地选自由卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
CN组成的组；R
1a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C(＝O)Ra
a
组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和任选取代的
‑
O
‑
(C6‑
10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且R
2a
选自由氢、
‑
C1‑4烷基和C3‑6环烷基组成的组，其中所述
‑
C1‑4烷基任选地被取代；或者R
1a
和R
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个另外的选自由N、S、O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra
a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；每个Rb
a
独立地为氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基或
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且R
3a
选自由
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C3‑
10
环烷基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
ORb
a
和
‑
N(Rb
a
)2组成的组的取代基取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代，并且其中所述
‑
C6‑
10
芳基任选地与5或6元杂环稠合。33.一种治疗或预防溶酶体贮积病的方法，其包括向对其有需要的患者施用有效量的化合物(IA)：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1、A2和A3各自独立地选自由N、CH和C(R
4a
)组成的组，前提条件是A1、A2或A3中至少一个为N；每个R
4a
独立地选自由卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
CN组成的组；R
1a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C(＝O)Ra
a
组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷
基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和任选取代的
‑
O
‑
(C6‑
10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且R
2a
选自由氢、
‑
C1‑4烷基和C3‑6环烷基组成的组，其中所述
‑
C1‑4烷基任选地被取代；或者R
1a
和R
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个另外的选自由N、S、O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra
a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；每个Rb
a
独立地为氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基或
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且R
3a
选自由
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C3‑
10
环烷基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
ORb
a
和
‑
N(Rb
a
)2组成的组的取代基取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代，并且其中所述
‑
C6‑
10
芳基任选地与5或6元杂环稠合。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述溶酶体贮积病是高雪氏病。35.一种治疗或预防α
‑
突触核蛋白病的方法，其包括向对其有需要的患者施用有效量的式(IA)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1、A2和A3各自独立地选自由N、CH和C(R
4a
)组成的组，前提条件是A1、A2或A3中至少一个为N；每个R
4a
独立地选自由卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
CN组成的组；
R
1a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C(＝O)Ra
a
组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和任选取代的
‑
O
‑
(C6‑
10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且R
2a
选自由氢、
‑
C1‑4烷基和C3‑6环烷基组成的组，其中所述
‑
C1‑4烷基任选地被取代；或者R
1a
和R
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个另外的选自由N、S、O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra
a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；每个Rb
a
独立地为氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基或
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且R
3a
选自由
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C3‑
10
环烷基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
ORb
a
和
‑
N(Rb
a
)2组成的组的取代基取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代，并且其中所述
‑
C6‑
10
芳基任选地与5或6元杂环稠合。36.一种治疗或预防疾病或障碍的方法，其包括向对其有需要的患者施用有效量的式(IA)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1、A2和A3各自独立地选自由N、CH和C(R
4a
)组成的组，前提条件是A1、A2或A3中至少一个
为N；每个R
4a
独立地选自由卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
CN组成的组；R
1a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C(＝O)Ra
a
组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和任选取代的
‑
O
‑
(C6‑
10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且R
2a
选自由氢、
‑
C1‑4烷基和C3‑6环烷基组成的组，其中所述
‑
C1‑4烷基任选地被取代；或者R
1a
和R
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个另外的选自由N、S、O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra
a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；每个Rb
a
独立地为氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基或
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且R
3a
选自由
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C3‑
10
环烷基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
ORb
a
和
‑
N(Rb
a
)2组成的组的取代基取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代，并且其中所述
‑
C6‑
10
芳基任选地与5或6元杂环稠合，其中所述疾病或障碍选自由以下项组成的组：高雪氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、多系统萎缩(MSA)、癫痫、双相情感障碍、精神分裂症、焦虑性障碍、重性抑郁症、多囊性肾病、2型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化症(MS)、多发性骨髓瘤、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、皮质基底节变性、额颞叶痴呆、GBA1帕金森病、神经性高雪氏病、神经轴性营养不良、伴有帕金森病的神经退行性疾病、进行性核上性麻痹、单纯性自主神经衰竭、散发性克雅氏病和未受损衰老。37.根据权利要求32至36中任一项所述的方法，其中施用的所述化合物是根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
38.根据权利要求32至37中任一项所述的方法，还包括向所述患者施用至少一种其他治疗剂。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗剂是用于酶替代疗法的有效量的酶。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述酶是β
‑
葡糖脑苷脂酶或其类似物。41.根据权利要求39所述的方法，其中所述酶是伊米苷酶。42.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗剂是有效量的小分子伴侣。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述小分子伴侣竞争性地结合酶。44.根据权利要求42或43所述的方法，其中所述小分子伴侣选自由亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、苯硫基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂组成的组。45.根据权利要求44所述的方法，其中所述小分子伴侣选自由异法戈明、N
‑
壬基
‑1‑
脱氧野尻霉素(NN
‑
DNJ)、氨溴索和美格鲁特组成的组。46.一种式(IA)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1、A2和A3各自独立地选自由N、CH和C(R
4a
)组成的组，前提条件是A1、A2或A3中至少一个为N；每个R
4a
独立地选自由卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
CN组成的组；R
1a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C(＝O)Ra
a
组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和任选取代的
‑
O
‑
(C6‑
10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且R
2a
选自由氢、
‑
C1‑4烷基和C3‑6环烷基组成的组，其中所述
‑
C1‑4烷基任选地被取代；或者R
1a
和R
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个另外的选自由N、S、O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra
a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由
卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；每个Rb
a
独立地为氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基或
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且R
3a
选自由
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C3‑
10
环烷基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
ORb
a
和
‑
N(Rb
a
)2组成的组的取代基取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代，并且其中所述
‑
C6‑
10
芳基任选地与5或6元杂环稠合，其作为药物使用，条件是所述化合物不是47.一种式(IA)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1、A2和A3各自独立地选自由N、CH和C(R
4a
)组成的组，前提条件是A1、A2或A3中至少一个为N；每个R
4a
独立地选自由卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
CN组成的组；R
1a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C(＝O)Ra
a
组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和任选取代的
‑
O
‑
(C6‑
10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且R
2a
选自由氢、
‑
C1‑4烷基和C3‑6环烷基组成的组，其中所述
‑
C1‑4烷基任选地被取代；或者R
1a
和R
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选
地含有1、2或3个另外的选自由N、S、O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra
a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；每个Rb
a
独立地为氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基或
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且R
3a
选自由
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C3‑
10
环烷基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
ORb
a
和
‑
N(Rb
a
)2组成的组的取代基取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代，并且其中所述
‑
C6‑
10
芳基任选地与5或6元杂环稠合，其在治疗或预防患者的与β
‑
葡糖脑苷脂酶活性改变相关的病症中使用。48.一种式(IA)的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1、A2和A3各自独立地选自由N、CH和C(R
4a
)组成的组，前提条件是A1、A2或A3中至少一个为N；每个R
4a
独立地选自由卤素、
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷氧基和
‑
CN组成的组；R
1a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C(＝O)Ra
a
组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和任选取代的
‑
O
‑
(C6‑
10
芳基)组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；并且
R
2a
选自由氢、
‑
C1‑4烷基和C3‑6环烷基组成的组，其中所述
‑
C1‑4烷基任选地被取代；或者R
1a
和R
2a
与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5至10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个另外的选自由N、S、O组成的组的杂原子，并且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra
a
选自由
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C6‑
10
芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基和
‑
C1‑4烷基
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的
‑
C1‑4烷基、任选取代的
‑
C6‑
10
芳基、任选取代的
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组的取代基取代；并且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二)环稠合；每个Rb
a
独立地为氢、
‑
C1‑4烷基、
‑
C3‑
10
环烷基或
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；并且R
3a
选自由
‑
C6‑
10
芳基、
‑
(5至10元)
‑
C1‑9杂芳基、
‑
C3‑
10
环烷基和
‑
(5至10元)
‑
C2‑9杂环基组成的组，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、羟基、
‑
CN、
‑
ORb
a
、
‑
SRb
a
、
‑
N(Rb
a
)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自由卤素、
‑
CN、
‑
ORb
a
和
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：增益治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：