2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于有机化合物合成及医药应用领域，公开了一类2

【技术实现步骤摘要】
2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在机体中参与调控组蛋白的去乙酰化，乙酰化被抑制或HDAC表达异化将会导致DNA与组蛋白的结合特别紧密，造成DNA再无法与转录中的调节因子结合，造成转录受到抑制，最终导致基因表达失控，使得细胞过度繁殖成癌细胞,此外，小分子HDAC抑制剂已被证明是一种有前景的新型抗癌药物，可用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤(参见Blood2016；127(18):2168
‑
2170和Blood 2013；122(21):5142)。FMS样酪氨酸激酶3(FMS
‑
like receptor tyrosine kinase,FLT3)是Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员，作用于造血干/组细胞区域，是治疗自体免疫疾病和血液系统恶性肿瘤的重要靶标(参见Blood 2018；131(4):426
‑
438和CancerDiscov 2017；7(5):478
‑
493)。临床前及临床研究表明，HDAC抑制剂和FLT3抑制剂具有协调治疗急性白血病作用(参见：Blood2008；112(11):1618)，因此设计合成结构新颖、具有成药性的新型HDAC/FLT3双靶点药物，对于治疗血液系统恶性肿瘤来说具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一类2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物及其制备方法与应用，该类化合物具有HDAC/FLT3双重抑制活性且具有抗肿瘤作用，生物活性优良，同时提升了化合物的分子多样性和新颖性。
[0004]为了实现上述目的，本公开的技术方案为：
[0005]在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐，2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物为结构如通式I所示的2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物I或结构如通式II所示2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物II：
[0006][0007]通式I和通式II中，n为1,2,3,4,5,6,7；优选地，n为2,3,4,5,6。
[0008]优选的，所述2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物I选自下列任一化合物：
[0009]3‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙酸甲酯(I
‑
1)
[0010]4‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丁酸甲酯(I
‑
2)
[0011]5‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)戊酸甲酯(I
‑
3)
[0012]6‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)己酸甲酯(I
‑
4)
[0013]7‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)庚酸甲酯(I
‑
5)
[0014]所述2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物II选自下列任一化合物：
[0015]3‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基丙酰胺(II
‑
1)
[0016]4‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基丁酰胺(II
‑
2)
[0017]5‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基戊酰胺(II
‑
3)
[0018]6‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基己酰胺(II
‑
4)
[0019]7‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基庚酰胺(II
‑
5)
[0020]上述10个化合物名称后的括号中为其相应的代号，为叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接应用。
[0021]本专利技术所述的2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物可以游离形式或进一步以盐的形式存在，目的是为了提高水溶性，增加生物利用度。
[0022]本专利技术所述的“药学上可接受的盐”是指常规的无毒性的盐，主要包括本申请化合物的碱性氨基所形成的盐。这些盐是本领域熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可以制备本领域知识所提供的任何药学上可接受的盐。此外，熟练技术人员还可以根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍去另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
[0023]在本专利技术的第二方面，本专利技术还提供了制备2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物I和2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物II的方法，所述方法包括进行如下反应路线：
[0024][0025]其中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物，其特征在于，所述2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物为2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物I或2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物II，所述2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物I的结构如通式I所示，所述2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物II结构如通式II所示：其中，n为1,2,3,4,5,6,7。2.如权利要求1所述的2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物，其特征在于，所述2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物I选自下列任一化合物：3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙酸甲酯4
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丁酸甲酯5
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)戊酸甲酯6
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)己酸甲酯7
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)庚酸甲酯所述2
‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物II选自下列任一化合物：3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基丙酰胺4
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基丁酰胺5
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基戊酰胺6
‑
((5
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：凌勇，冉凡胜，陶维志，谢旭东，吴红梅，王思佳，郑宏威，王怡晨，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：