一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
甲酰胺基嘧啶的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
甲酰胺基嘧啶的合成方法，属于化学制药


技术介绍

[0002]阿巴卡韦是一种抗艾滋病新药，为新的碳环2
’‑
脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，是治疗艾滋病的"鸡尾酒疗法"中不可或缺的药物组成成分，易渗入中枢神经系统。阿巴卡韦（abacavir，1592U89，商品名Ziagen）由英国的葛兰素韦康公司生产，1999年7月上市，化学名为（1S，4R）
‑
cis
‑4‑
（2
‑
氨基
‑6‑
环丙胺基
‑9‑
H
‑
嘌呤
‑9‑
基）
‑2‑
环戊烯
‑1‑
甲醇，属于核苷类逆转录酶抑制剂。2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
甲酰氨基嘧啶是制备阿巴卡韦的重要中间体，因此该中间体市场表现日益走强，达到供不应求的状况。
[0003]对于该中间体的制备方法，目前已有很多文献报道。其中最为常见方法是：采用2,5
‑
二氨基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶和DMF在三氯氧磷存在下反应，后调pH经过两步水解得到产品。该方法由于使用三氯氧磷在后续会产生大量的含磷废水，生产难以合格排放，对成本的要求高，不利于工业化生产。并且在水解时由于每步都需要将中间体提取出来导致收率偏低。
[0004]申请人在此方面一直在努力研究，分别于2010年12月30日申请专利技术专利（CN102127022A），于2014年4月4日申请专利技术专利（CN103936681B），并于2020年11月11日申请专利技术专利（CN112062726B）。其中，CN102127022A提供的技术方案与上文提到的现有技术方法类似，但能够解决该方法存在的问题，实现中间产物无需分离，然而该技术方案仍然采用含磷试剂，导致废水处理成本较高，且其总收率仍然较低，同时产品纯度仍有提升空间。对此，申请人经进一步研究并获得了研究成果，以此来申请本专利技术专利。

技术实现思路

[0005]本专利技术的主要目的是：克服现有技术存在的问题，提供一种2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
甲酰胺基嘧啶的合成方法，采用无磷试剂，使后续废水处理压力与成本大幅降低，同时总收率可达80%以上，产品纯度可达99.0%以上。
[0006]本专利技术解决其技术问题的技术方案如下：一种2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步、将2,5
‑
二氨基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶加入溶剂中，搅拌下加入N,N
‑
二甲基甲酰胺，加热至预设温度后，加入氯化剂，搅拌反应，反应结束后回收溶剂，将反应物倒入到水中，得到2,5
‑
二甲胺亚甲氨基
‑
4,6
‑
二氯嘧啶水溶液；其中，所述氯化剂为双光气、三光气之一或其组合；第二步、向2,5
‑
二甲胺亚甲氨基
‑
4,6
‑
二氯嘧啶水溶液中滴加碱溶液进行水解反应；当pH为0.7~1.5时，停止滴加碱溶液，保温反应，得到2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液；第三步、向2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液中加入有机酸，继续
滴加碱溶液进行水解反应；当pH为3~5时，停止滴加碱溶液，保温反应，反应结束后降温，抽滤，将固形物水洗并干燥后得到2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
甲酰胺基嘧啶成品；其中，所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸。
[0007]该方法以2,5
‑
二氨基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶为原料，在溶剂中先与N,N
‑
二甲基甲酰胺（DMF）、氯化剂进行Vilsmeier反应，生成2,5
‑
二甲胺亚甲氨基
‑
4,6
‑
二氯嘧啶，再通过pH值控制经两步水解得到2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
甲酰胺基嘧啶，整个水解过程采用“一锅法”。该方法中，在第一步中采用的氯化剂为双光气、三光气之一或其组合，同时改进第一步的操作过程；在第二步中改进pH值监控范围；在第三步中先加入有机酸再滴加碱溶液进行水解，同时改进第三步的pH值监控范围；通过上述多方面的改进以提高反应效率，该方法实现高产品收率（可达80%以上）和高产品纯度（可达99%以上），且操作简便，降低成本，更加适应产业化生产。
[0008]本专利技术进一步完善的技术方案如下：优选地，第一步中，所述氯化剂与2,5
‑
二氨基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶的当量比为1
‑
5：1。
[0009]更优选地，当氯化剂为双光气时，直接向反应体系中滴加氯化剂；当氯化剂为三光气或含有三光气时，先将氯化剂与溶剂配制成氯化剂溶液，再向反应体系中滴加氯化剂溶液。
[0010]更优选地，所述氯化剂溶液中，氯化剂与溶剂的重量比为1
±
0.2：1。
[0011]采用以上优选方案，可进一步优化第一步中与氯化剂有关的技术特征。
[0012]优选地，第一步中，所述溶剂总量与2,5
‑
二氨基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶的重量比为5
‑
15：1；所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、1,1,2
‑
三氯乙烷之一或至少两种的组合；所述N,N
‑
二甲基甲酰胺与2,5
‑
二氨基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶的当量比为1.5
‑
5：1。
[0013]优选地，第一步中，所述预设温度为40℃~80℃；搅拌反应温度为60℃~100℃，反应时间为2~10小时，且搅拌反应温度高于预设温度。
[0014]采用以上优选方案，可进一步优化第一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，包括以下步骤：第一步、将2,5
‑
二氨基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶加入溶剂中，搅拌下加入N,N
‑
二甲基甲酰胺，加热至预设温度后，加入氯化剂，搅拌反应，反应结束后回收溶剂，将反应物倒入到水中，得到2,5
‑
二甲胺亚甲氨基
‑
4,6
‑
二氯嘧啶水溶液；其中，所述氯化剂为双光气、三光气之一或其组合；第二步、向2,5
‑
二甲胺亚甲氨基
‑
4,6
‑
二氯嘧啶水溶液中滴加碱溶液进行水解反应；当pH为0.7~1.5时，停止滴加碱溶液，保温反应，得到2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液；第三步、向2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
二甲胺亚甲氨基嘧啶水溶液中加入有机酸，继续滴加碱溶液进行水解反应；当pH为3~5时，停止滴加碱溶液，保温反应，反应结束后降温，抽滤，将固形物水洗并干燥后得到2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
甲酰胺基嘧啶成品；其中，所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸。2.根据权利要求1所述的一种2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，第一步中，所述氯化剂与2,5
‑
二氨基
‑
4,6
‑
二羟基嘧啶的当量比为1
‑
5：1。3.根据权利要求2所述的一种2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
甲酰胺基嘧啶的合成方法，其特征是，当氯化剂为双光气时，直接向反应体系中滴加氯化剂；当氯化剂为三光气或含有三光气时，先将氯化剂与溶剂配制成氯化剂溶液，再向反应体系中滴加氯化剂溶液。4.根据权利要求3所述的一种2
‑
氨基
‑
4,6
‑
二氯
‑5‑
甲酰胺基嘧啶的合成方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋长生，卫海浩，欧阳旭东，雍成松，黄忠林，
申请(专利权)人：苏州开元民生科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：