GLP-1受体激动剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种作为GLP

【技术实现步骤摘要】
GLP
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1受体激动剂及其用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体的涉及一种作为GLP
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1受体激动剂的新颖的苯并咪唑化合物、以及制备该类化合物的方法与对有需要的哺乳动物给予该化合物的方法。
技术背景
[0002]糖尿病是以高血糖为特征的代谢疾病，以胰岛素产生、胰岛素作用或二者的缺陷或功能减退所引起的高血糖含量为特征，可进一步引发眼、肾、心脏、血管、神经等器官和组织的慢性损害或功能障碍。根据发病机制不同，糖尿病分为I型及II型。I型糖尿病(T1D)在身体免疫系统破坏胰脏β细胞时发展，该细胞为体内产生具有调节血糖作用的胰岛素的唯一细胞，I型糖尿病的治疗主要通过注射或泵给予胰岛素。II型糖尿病(通常称为T2DM)经常始于胰岛素抗性或当胰岛B细胞功能下降导致胰岛素生产不足以维持可接受的葡糖糖含量，是糖尿病的主要类型。
[0003]目前有不同的药理学方法用于治疗高血糖症以及T2DM(Diabetes Care 2014,37,1367
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1374)，这些药物通过不同的作用机制可以分为六大类：(1)双胍类(如二甲双胍)，其主要通过降低肝脏葡萄糖生产而起作用，常引起胃肠紊乱及乳酸中毒而限制进一步用途。(2)α
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葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))，其作用机制为降低肠道葡萄糖吸收，但可引起胃肠紊乱。(3)噻唑烷二酮类(例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))，它们主要在肝、肌肉及脂肪组织的过氧化物酶体增生物活化受体γ上起作用，调节脂质代谢，提高这些组织对胰岛素作用的反应。但常使用此类药物可诱发水肿、贫血及增重。(4)胰岛素单独或与其它作用机制药物联用，可导致低血糖症和肥胖的风险。(5)钠
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葡萄糖连接的转运蛋白共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(如达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(ertugliflozin)等)，此类药物主要抑制葡萄糖在肾脏中重吸收从而降低血液中葡萄糖含量，但此类药物可能与酮酸中毒及尿道感染有关。(6)胰岛素促泌素类，通过在胰脏β细胞上起作用而提高胰岛素分泌，包括磺酰脲类(格列吡秦(glipizide)、格列美吡拉(glimepiride)、格列本脲(glyburide))，氯茴苯酸类(例如那格列奈(nateglidine)、雷帕格列奈(repaglinide))，二肽基肽酶4(DPP
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IV)抑制剂(西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、杜特列汀(dutogliptin)、林那列汀(linagliptin)、沙格列汀(saxogliptin))，胰高血糖素样肽
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1受体(GLP
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1R)激动剂(例如利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利塞那肽(lixisenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、希马鲁肽(semaglutide))。磺酰脲类及氯茴苯酸类具有有限的功效及耐受性，常诱发低血糖症及引起增重，DPP
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IV抑制剂具有有限的功效，而GLP
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1受体激动剂均为大分子肽类药物，通常为皮下注射给药，虽然2019年上市了诺和诺德开发的口服索马鲁肽，但其受到给药时间、剂量、胃肠受扰动等多种不利限制，口服生物利用度低。
[0004]T2DM最常与高血糖症和胰岛素抗性相关联，同时与其它疾病包括肥胖症、冠状动
脉疾病、肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、糖尿病视网膜病变、血脂异常症、高血压、高胰岛素血症和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)有关。以减重手术为高功效消除肥胖症的治疗方法费用昂贵且有风险，而药理学干预通常不太有效且与副作用大，因此具有更高效、较少的副作用及方便给药的减肥药物急需开发。NAFLD为代谢综合征的肝脏表现，包括脂肪变性、非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)、纤维变性、硬化及最终肝细胞癌。NAFLD/NASH的严重性基于脂质的存在、发炎性细胞浸润、肝细胞气球样变及纤维化程度，尽管并非患有脂肪变性的所有个体皆进展成NASH，但是大部分确实如此。除了GLP
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1受体激动剂及SGLT2抑制剂以外，其它糖尿病相关药物具有的功效有限且未能解决β细胞功能衰退及相关的肥胖症，GLP
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1受体激动剂已有药物被批准用于治疗肥胖症，目前也有多种T2DM相关联的适应症正处于临床实验中。
[0005]GLP
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1受体属于G蛋白偶联受体B家族，其天然激动剂配体GLP
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1为肠内L细胞响应食物摄取所分泌的30种氨基酸长度的肠降血糖素。GLP
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1以生理及葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌、降低升糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲及刺激β细胞增生。在非临床试验中，GLP
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1通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因转录及通过促进β细胞新生而促进持续的β细胞能力(Biodrugs.2003；17(2):93
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102)。在健康的个体中，GLP
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1扮演调节餐后血糖含量的重要角色，通过刺激以胰脏的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，导致末稍的葡萄糖吸收增加，同时其抑制胰高血糖素分泌，造成肝脏葡萄糖排出量减少，延迟胃排空及减慢小肠运动而延迟食物吸收。在患有T2DM的人中，正常餐后GLP
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1上升不出现或降低(Diabetes.2001.50；609
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613)。GLP
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1受体激动剂通过降低空腹和餐后葡萄糖(FPG和PPG)以改善T2DM患者的血糖控制主要为3种药理学活性：(i)增加的葡萄糖依赖性胰岛素分泌(经改善的第一及第二期)，(ii)在高血糖状况下的胰高血糖素抑制活性，(iii)延迟胃排空速率，导致膳食衍生的葡萄糖的吸收推迟(Physiol.Rev.2007,87,1409；Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728)。
[0006]近年来，研究者发现可以通过小分子化合物来调控GLP
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1受体的功能，进而开发了小分子GLP
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1受体激动剂，包括一些低分子量的黄酮类化合物和含氮杂环化合物以及模拟多肽结构的化合物Boc
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4和S4P等(Journal ofDiabetes Research,2012,2012:344
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350)。但是现有的小分子激动剂结构类型有限，针对GLP
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1受体的专属性不强、安全性不高等，有必要开发新结构类型并特异性针对GLP
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1受体的激动剂。辉瑞制药公司报道了一系列具有6
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羧基芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)或式(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其中，环A选自取代或未取代的：苯基、吡啶基、喹啉、苯基、吡啶基、喹啉、每个R1和R2独立地选自H、卤素、
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CN、
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OH、C2‑6炔基、C2‑6烯基、C1‑6烷基、
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OC1‑6烷基、卤代C1‑6烷基；R3选自C1‑6烷基、其中所述烷基可被1至3个卤素、
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CN、
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OC1‑6烷基取代；Z1选自CH或N；n、m各自独立的选自0、1、2、3、4。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，环A选自苯基、喹啉；每个R1独立选自卤素、
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CN；每个R2独立地选自H、卤素。3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在
于，其中R3选自4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下任一结构：
5.一种药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。6.一种治疗心脏代谢疾病及相关疾病的方法，其包括对需要此治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1至4中任一项的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗明，何江涛，陈海文，漆玲波，何浩，赵晓勇，刘军华，宋志林，
申请(专利权)人：天地恒一制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：