阿片受体激动剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一类氧杂螺环类小分子化合物，以及含有该化合物的药物组合物及其作为治疗剂，特别是作为MOR受体激动剂和在制备治疗和/或预防疼痛等相关疾病的药物中的用途。本发明专利技术提供的一种结构新颖的MOR受体激动剂，表现出高活性，以及对MOR具有较高的选择性，并且其最大效能E

【技术实现步骤摘要】
阿片受体激动剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类氧杂螺环类小分子化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为MOR受体激动剂和在制备治疗和预防疼痛等相关疾病的药物中的用途。
技术背景
[0002]阿片受体是一种G蛋白偶联受体(GProtein
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Coupled Receptor,GPCR)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点。人体内存在多种阿片受体，主要包括μ阿片受体(Mu opioid receptor,MOR)、δ阿片受体(Delta Opioid Receptor,DOR)和κ阿片受体(Kappa opioid receptor,KOR)三类，广泛分布在中枢神经系统、心脏、消化道、血管、肾脏等外周组织(Nature,2016,537(7619):185)。MOR与吗啡肽的结合能力最强，是吗啡、芬太尼等镇痛药主要作用的受体蛋白位点。Zadina等研究发现MOR受体与吗啡肽1的结合能力(360pM)是DOR受体、KOR受体与吗啡肽1结合力的4000倍和15000倍(Science 2001 Vol.293 No:311
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315；Biochem Biophys Res Commun 235:567
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570；Life Sci 61:409
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415)。
[0003]研究发现GPCR介导及调控生理功能主要经由激活G蛋白途径和β
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arrestin途径。G蛋白信号途径主要包括钙离子等第二信使系统、腺苷酸环化酶、丝裂原活化蛋白激酶等。β
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arrestin途径主要有三个方面：(1)作为负性调控因子与GPCR激酶作用使GPCRs发生受体脱敏反应从而中止G蛋白信号转导；(2)作为支架蛋白募集胞吞蛋白诱导GPCR内吞；(3)作为接头蛋白与GPCR下游信号分子形成复合物，以G蛋白非依赖的方式激活信号转导分子。早期研究显示，内源性脑啡肽和阿片类药物埃托啡可以激动G蛋白并引发受体内吞，而吗啡则不引发受体内吞，这是因为吗啡通过G蛋白信号通路而不是β
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arrestin途径来发挥其生理功能(Zhang等，Proc Natl Acad Sci USA,1998，95(12):7157
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7162)。研究发现给β
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arrestin2基因敲除小鼠注射吗啡后，由G蛋白信号介导的镇痛效果更强且维持时间更长(Bohn等，Science,1999年)。由此可见，配体刺激G蛋白和/或β
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arrestin信号的差异决定了GPCR的配体特异性细胞生物学效应，如果此类配体的负性β
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arrestin偏爱性更强，甚至可以逃脱β
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arrestin介导的受体脱敏，则G蛋白信号传递时间延长，镇痛作用更强。近年来研究发现，β
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arrestin通路与MOR激动剂多个副作用相关，如便秘、呼吸抑制和镇痛耐受(Science 1999 Vol.286:2495
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2498:J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,314:1195
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1201)。因此，研发一种可选择性激活G蛋白信号通路的“偏向性”MOR激动剂药物，即MOR的负性β
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arrestin偏爱性配体设计药物，使β
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arrestin介导的副作用降低，在镇痛领域具有显著的临床价值和社会意义。
[0004]FDA于2020年8月批准了TrevenaInc公司药物Olinvyk(WO2012129495A1)的上市申请，目前关于G蛋白偏向性MOR激动剂的研发报道的专利有WO2017063509A1、WO2019205983A1、CN109206417A、WO2019072235A1、CN111662284A、WO2019052557A1、CN111836807A、CN112789276A等，虽然这些专利已经公开了一系列G蛋白偏向性MOR激动剂，但其分子结构与本专利技术提供的结构具有较大区别，且其药效、安全性暂未得到证实，临床上仍需要开发新的分子结构，以获得具有更好的药效、选择性、药用安全性、药物代谢结果的
MOR激动剂。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的需求，本专利技术提供了一种结构新颖的可作为MOR受体激动剂的化合物，该类化合物表现出高活性，Emax也具有明显改善，以及对MOR较高的选择性。
[0006]本专利技术提供了一种如式(Ⅰ)所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物、或其药学可接受的盐，
[0007][0008]其中，
[0009]环A选自取代或未取代4至6元环烷基或杂环烷基；
[0010]R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的5或6元单环杂芳环，所述5或6元单环杂芳环与相连的A环形成稠合双环；
[0011]所述化合物不选自：
[0012][0013]在本专利技术提供的一些优选实施例中，所述R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的含S杂原子的5元单环杂芳环。
[0014]在本专利技术提供的一些实施例中，所述R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的5或6元单环杂芳环选自如下结构：
[0015][0016]其中代表的所连接的两个环原子为与A环稠合时共享的毗邻原子对。
[0017]在本专利技术提供的一些优选实施例中，所述R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的含S杂原子的5元单环杂芳环选自：
[0018]在本专利技术提供的一些优选实施例中，所述环A选自5元环烷基。
[0019]在本专利技术提供的有些实施例中，所述化合物选自：
[0020][0021]本专利技术的另一方面涉及一种药物组合物，其包括上述各通式所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物或其药学可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0022]本专利技术的另一个方面提供了上述各通式所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物或其药学可接受的盐，或上述药物组合物在制备和/或治疗MOR受体激动剂介导的相关疾病的药物中的用途。
[0023]其中，MOR受体激动剂介导的相关疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸疾病；上述疼痛选自术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛。
[0024]本专利技术主要对现有技术中公开的通式(Ⅱ)中的取代基Z进行结构改造，设计合成了一类可作为MOR受体激动剂的化合物，令人惊喜的，本专利技术提供的化合物与现有技术中结构相近化合物相比，具有更优的动物体内或体外活性，呈现高的活性。
[0025][0026]本专利技术将现有技术中与本专利技术结构相近的化合物设置为对照组如下，TRV130(消旋)、对照组1和对照组2分别具有以下结构式。
[0027][0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)所示的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物、或其药学可接受的盐，其中，环A选自取代或未取代4至6元环烷基或杂环烷基；R1和R2与其相连的碳原子共同形成取代或未取代的5或6元单环杂芳环，所述5或6元单环杂芳环与相连的A环形成稠合双环；所述化合物不选自：2.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物、或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的含S杂原子的5元单环杂芳环。3.根据权利要求1所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体、氘代化合物、或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的5或6元单环杂芳环选自如下结构：环选自如下结构：其中代表的所连接的两个环原子为与A环稠合时共享的毗邻原子对。4.根据权利要求2所述的化合物、其溶剂化物、立体异构体、或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R1和R2与相连的碳原子共同形成取代或未取代的含S杂原子的5元单环杂芳环选自：5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗明，聂岳坤，喻望知，陈海文，杨娇文，何锦，刘军华，宋志林，
申请(专利权)人：天地恒一制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：