阿片受体激动剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术为阿片受体激动剂及其制备方法和用途，提供了一类氧杂螺环类小分子化合物，以及含有该化合物的药物组合物及其作为治疗剂，特别是作为

【技术实现步骤摘要】
阿片受体激动剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类氧杂螺环类小分子化合物
、
其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为
MOR
受体激动剂和在制备治疗和预防疼痛等相关疾病的药物中的用途
。
技术背景
[0002]阿片受体是一种
G
蛋白偶联受体
(G Protein
‑
Coupled Receptor
，
GPCR)
，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点
。
人体内存在多种阿片受体，主要包括
μ
阿片受体
(Mu opioid receptor
，
MOR)、
δ
阿片受体
(Delta Opioid Receptor
，
DOR)
和
κ
阿片受体
(Kappa opoid receptor
，
KOR)
三类，广泛分布在中枢神经系统
、
心脏
、
消化道
、
血管
、
肾脏等外周组织
(Nature
，
2016
，
537(7619):185)。MOR
与吗啡肽的结合能力最强，是吗啡
、
芬太尼等镇痛药主要作用的受体蛋白位点
。Zadina
等研究发现r/>MOR
受体与吗啡肽1的结合能力
(360pM)
是
DOR
受体
、KOR
受体与吗啡肽1结合力的
4000
倍和
15000
倍
(Science 2001Vol.293No
：
311
‑
315
；
BiochemBiophys Res Commun 235:567
‑
570
；
Life Sci 61:409
‑
415)。
[0003]研究发现
GPCR
介导及调控生理功能主要经由激活
G
蛋白途径和
β
‑
arrestin
途径
。G
蛋白信号途径主要包括钙离子等第二信使系统
、
腺苷酸环化酶
、
丝裂原活化蛋白激酶等
。
β
‑
arrestin
途径主要有三个方面：
(1)
作为负性调控因子与
GPCR
激酶作用使
GPCRs
发生受体脱敏反应从而中止
G
蛋白信号转导；
(2)
作为支架蛋白募集胞吞蛋白诱导
GPCR
内吞；
(3)
作为接头蛋白与
GPCR
下游信号分子形成复合物，以
G
蛋白非依赖的方式激活信号转导分子
。
早期研究显示，内源性脑啡肽和阿片类药物埃托啡可以激动
G
蛋白并引发受体内吞，而吗啡则不引发受体内吞，这是因为吗啡通过
G
蛋白信号通路而不是
β
‑
arrestin
途径来发挥其生理功能
(Zhang
等，
Proc NatlAcad Sci USA
，
1998
，
95(12):7157
‑
7162)。
研究发现给
β
‑
arrestin2
基因敲除小鼠注射吗啡后，由
G
蛋白信号介导的镇痛效果更强且维持时间更长
(Bohn
等，
Science
，
1999
年
)。
由此可见，配体刺激
G
蛋白和
/
或
β
‑
arrestin
信号的差异决定了
GPCR
的配体特异性细胞生物学效应，如果此类配体的负性
β
‑
arrestin
偏爱性更强，甚至可以逃脱
β
‑
arrestin
介导的受体脱敏，则
G
蛋白信号传递时间延长，镇痛作用更强
。
近年来研究发现，
β
‑
arrestin
通路与
MOR
激动剂多个副作用相关，如便秘
、
呼吸抑制和镇痛耐受
(Science1999Vol.286:2495
‑
2498:J.Pharmacol.Exp.Ther.2005
，
314:1195
‑
1201)。
因此，研发一种可选择性激活
G
蛋白信号通路的“偏向性”MOR
激动剂药物，即
MOR
的负性
β
‑
arrestin
偏爱性配体设计药物，使
β
‑
arrestin
介导的副作用降低，在镇痛领域具有显著的临床价值和社会意义
。
[0004]FDA
于
2020
年8月批准了
Trevena Inc
公司药物
Olinvyk(WO2012129495)
的上市申请，目前关于
G
蛋白偏向性
MOR
激动剂的研发报道的专利有
WO2017063509A1、WO2019205983A1、CN10920641A、WO2019072235A1、CN111662284A、WO2019052557A1
等，虽然这些专利已经公开了一系列
G
蛋白偏向性
MOR
激动剂，但其分子结构与本专利技术提供的结构具有较大区别，且其药效
、
安全性暂未得到证实，临床上仍需要开发新的分子结构，以获得具
有更好的药效
、
选择性
、
药用安全性
、
药物代谢结果的
MOR
激动剂
。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的需求，本专利技术提供了一种结构新颖的可作为
MOR
受体激动剂的化合物，该类化合物表现出高活性，
Emax
也具有明显改善，以及对
MOR
较高的选择性
。
[0006]本专利技术提供了如式
(Ⅰ)
或
(Ⅱ)
或
(Ⅲ)
所示的化合物
、
其溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
式
(Ⅰ)
或
(Ⅱ)
或
(Ⅲ)
所示的化合物
、
其溶剂化物
、
立体异构体
、
氘代化合物
、
或其药学可接受的盐，其中，环
A
选自环
B
为取代的或未取代的芳基
、
取代的或未取代的杂芳基；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5自个独立的选自
CR2、N
；
X1选自
‑
S(
＝
O)
m
、O、NH
；
X2、X3、X4、X5自个独立的选自
CR3、N
；所述每个
R2、R3各自独立的选自
H、
卤素
、
‑
OH、
‑
CN、
‑
C1‑6烷基
、
‑
(CH2)
g
‑
O
‑
C1‑6烷基
、
‑
(CH2)
g
‑
O
‑3至
12
元杂环基
、
‑
(CH2)
g
‑
O
‑3至
12
元环烷基
、
‑
(CH2)
g
‑3至
12
元环烷基
、
‑
(CH2)
g
‑3至
12
元杂环基
、5
至
10
元杂芳基
、5
至
10
元芳基
、
‑
S(
＝
O)
f
‑
C1‑6烷基
、
‑
O
‑
C2‑6炔基
、
‑
O
‑
C2‑6烯基
、
‑
C2‑6烯基
、
‑
C2‑6炔基；其中，所述杂环基
、
杂芳基
、
芳基
、
烷基
、
炔基
、
烯基可任选进一步被1至3个
R
b
所取代；所述
R
b
各自独立的选自
H、
氧代
、
卤素
、
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基
、
‑
O
‑
C1‑6烷基
、3
至6元环烷基
、
‑
O
‑
C2‑6炔基
、
‑
O
‑
C2‑6烯基
、
‑
C2‑6炔基
、
‑
C2‑6烯基；或者相邻两个
C
原子上的两个
R2或两个
R3与其相连的
C
原子一起形成3至
12
元杂环基
、3
‑
12
元环烷基
、5
至
10
元杂芳基
、5
至
10
元芳基；其中，所述杂环基
、
环烷基
、
杂芳基
、
芳基可任选进一步被1至4个
R1所取代；所述
R1各自独立的选自
H、
‑
C1‑6烷基
、
‑
C2‑6烯基
、
‑
C2‑6炔基
、
卤素
、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：罗明，聂岳坤，喻望知，张敬，向大培，漆玲波，黄明强，刘军华，
申请(专利权)人：天地恒一制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：