一种制备3-氨基利福霉素S的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备3

【技术实现步骤摘要】
一种制备3
‑
氨基利福霉素S的方法


[0001]本专利技术属于医药化学合成
，具体涉及一种制备3
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氨基利福霉素S的方法。

技术介绍

[0002]利福霉素类抗生素由地中海链丝菌产生的一类抗生素，它具有广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌、链球菌、肺炎球菌等革兰氏阳性细菌，特别是耐药性金黄色葡萄球菌的作用都很强，对某些革兰氏阴性菌也有效。利福霉素类药物有：利福霉素B二乙酰胺、利福平等。目前在临床应用的有利福平、利福喷汀、利福布汀及利福哌啶，其中利福平是其中药效最好、目前应用最多的一种，不仅抗菌谱广，能用于多种细菌感染性疾病，而且与其他药物之间无交叉抗药性，对结核病的疗效尤为突出，是治疗结核病的第一线药物。但利福平易使菌株产生耐药性，有效时间短，对艾滋病并发症中的鸟复合分枝杆菌(MAC)感染活性较低，毒性较大。所以，为求获得疗效好、给药剂量小、毒性低、抗耐药菌、且抗病毒、抗肿瘤、抗深部真菌感染等的利福霉素新品种，需研发出利福霉素的新衍生物。
[0003]利福霉素衍生物具有抗菌谱广，杀菌作用强、口服吸收快、血药浓度高等优点，临床应用在结核病及其他分枝杆菌感染及麻风病等方面。3
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氨基利福霉素S是治疗结核病药物利福布汀的中间体，目前已经有多种合成方式，但还存在有以下问题：
[0004]1)如申请号为US4017481和US2417277的专利技术专利，均是将3
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溴利福霉素S硝基取代后，再进行还原氧化得到，合成路线如下：
[0005][0006]但该方法的合成路线较长，操作复杂，需经过萃取、蒸馏、过滤等步骤得到，制备过程复杂，使得生产成本较高。
[0007]2)如申请号为US4007169的专利技术专利，以3
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溴利福霉素S为原料，经过碘化钠碘代，再用叠氮化钠为氨基的引入剂，合成路线如下：
[0008][0009]但其中叠氮化钠剧毒且极易爆炸，无法实现工业化生产，实际应用过程中危险性较高。
[0010]3)如申请号为CN200610022509.1的专利技术专利，以3
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溴利福霉素S为原料，直接通氨入气的方法制备，合成路线如下：
[0011][0012]但该方法反应时间长，需7
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30小时，且需要一直通氨气，反应不可控，同时需要收集尾气，产生大量的废液，增加环保成本，不适合大规模工业生产；
[0013]另外如申请号为CN201510362073.X的专利技术专利，虽然在CN200610022509.1的基础上作了一些改进，先将氨气体通入甲醇中，然后与3
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溴利福霉素S反应得目的物，仍然需要使用有毒又危险的氨气，大规模生产存在一定安全隐患。
[0014]事实上，3
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溴利福霉素S等溴(卤)代烃与氨直接反应合成伯胺时，生成伯胺会很快进一步与溴(卤)代烃反应生成仲胺乃至叔胺，因为氨烷基化后，碱性更强，更容易溴(卤)代烃反应，参见《实用精细有机合成手册》304页，段行信，化学工业出版社。因此，CN201510362073和CN200610022509专利所述的制备3
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氨基利福霉素S方法，均会产生很多副产物，使得成品率降低。

技术实现思路

[0015]本专利技术的目的是：克服现有技术中存在的问题，提供一种制备3
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氨基利福霉素S的方法，反应过程温和，操作过程简单，安全可控，适合大规模工业化生产，且生产过程中副产物产生很少。
[0016]为实现上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：一种制备3
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氨基利福霉素S的方法，包括以下步骤：
[0017]S1、将3
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溴利福霉素S溶于溶剂中得到反应体系，溶剂为醚类、卤代烃类、醇类溶剂中的一种或多种；
[0018]S2、在上述步骤S1中得到的反应体系中加入乌洛托品进行充分反应，充分反应后
加入洗脱水洗涤杂质脱除溶剂，反应方程式如下：
[0019][0020]S3、在上述步骤S2中洗涤后的体系中加入溶剂进行结晶，再经过滤、干燥得3
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氨基利福霉素S，3
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氨基利福霉素S的分子式如下：
[0021][0022]所述步骤S1中，溶剂为二氯甲烷、1,4
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二氧六环、四氢呋喃、甲醇中的一种或多种。
[0023]所述步骤S1中，3
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溴利福霉素S与溶剂的质量/体积比为1:3～50。
[0024]所述步骤S1中，优选的，3
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溴利福霉素S与溶剂的质量/体积比为1:3～20，较佳为1:6～12。
[0025]所述步骤S2中，加入的乌洛托品与反应体系中3
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溴利福霉素S的质量比为0.2～10：1。
[0026]所述步骤S2中，优选的，加入的乌洛托品与反应体系中3
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溴利福霉素S的质量比为0.5～5:1，较佳为1～2:1。
[0027]所述步骤S2中，加入的洗脱水量为反应体系中3
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溴利福霉素S的0.5～5倍。
[0028]所述步骤S2中，充分反应时的反应温度为10～40℃。
[0029]所述步骤S3中，结晶处理的试剂为乙二醇单甲醚。
[0030]本专利技术的有益效果是：
[0031]1)本专利技术以3
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溴利福霉素S与乌洛托品为原料制备3
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氨基利福霉素S，相对于CN200610022509的制备方法，避免了氨气反应不可控的情况，无需收集尾气，减少了废液的产生；相对于US4017481及US2417277的制备方法，本专利技术的方法不需要低温，也不需要高温，又没有压力，反应过程更加温和，且操作过程简单，安全可控，适合大规模工业生产。
[0032]2)本专利技术的方法转化率较高，也可不经结晶精制可直接用于下一步反应，使生产过程环保负担小，生产成本低；生产得到的3
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氨基利福霉素S作为中间体可用在利福霉素衍生物的生产中。
具体实施方式
[0033]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的解释说明。
[0034]实施例1：本专利技术提供一种制备3
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氨基利福霉素S的方法，包括以下步骤：
[0035]将20g的3
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溴利福霉素S加入三口瓶中，加入二氯甲烷150ml，搅拌溶清；降温20～25℃，一次性加入15g乌洛托品，继续在此温度搅拌24小时，直至薄层层析(TLC)法检测3
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溴利福霉素S消失，结束反应；加入2～5℃的酸水30ml，搅拌10分钟后，静置30分钟，分出下层
有机层，负压下蒸馏除去二氯甲烷；蒸馏残余物中加入35g乙二醇单甲醚，加热至60℃，搅拌30分钟，冷却到25～30℃，停搅拌，继续冷却至0～5℃，过滤。
[0036]滤饼在40℃真空干燥8小时后得到本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备3
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氨基利福霉素S的方法，其特征在于：包括以下步骤：S1、将3
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溴利福霉素S溶于溶剂中得到反应体系，溶剂为醚类、卤代烃类、醇类溶剂中的一种或多种；S2、在上述步骤S1中得到的反应体系中加入乌洛托品进行充分反应，充分反应后加入洗脱水洗涤杂质脱除溶剂，反应方程式如下：S3、在上述步骤S2中洗涤后的体系中加入溶剂进行结晶，再经过滤、干燥得3
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氨基利福霉素S，3
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氨基利福霉素S的分子式如下：2.根据权利要求1所述的一种制备3
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氨基利福霉素S的方法，其特征在于：所述步骤S1中，溶剂为二氯甲烷、1,4
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二氧六环、四氢呋喃、甲醇中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的一种制备3
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氨基利福霉素S的方法，其特征在于：所述步骤S1中，3
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溴利福霉素S与溶剂的质量/体积比为1:3～50。4.根据权利要求3所述的一种制备3
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氨基利福霉素S的方法，其特征在于：所述步骤S1中，优选的，3
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【专利技术属性】
技术研发人员：王佳涵，刘献刚，张成文，
申请(专利权)人：漯河启福医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：