可用于治疗呼吸道合胞病毒感染的苯二氮杂制造技术

式(Ib)的苯二氮杂衍生物，其中R1为H或卤素；Y选自O、S、SO、SO2和NR；V、W和X的一个或两个为N或CH，而另一个或两个为CH；R2为选自C1‑

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗呼吸道合胞病毒感染的苯二氮杂衍生物
专利

[0001]本专利技术涉及苯二氮杂衍生物及其在治疗或预防呼吸道合胞病毒(RSV)感染中的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]RSV为副粘病毒科的负义单链RNA病毒。RSV容易通过来自受感染人的分泌物经由表面或手对手转移来传播。与流感不同，它不通过小颗粒气溶胶传播。成功接种后，潜伏期为4
‑
6天，在此期间病毒通过感染细胞与未感染细胞的融合和坏死上皮的脱落从鼻咽扩散到下呼吸道。在婴儿中，结合增加的粘液分泌和水肿，这可导致粘液堵塞，引起远端肺组织的过度充气和塌陷，其显示细支气管炎。缺氧是常见的，并且由于呼吸窘迫，进食能力通常受损。在RSV肺炎中，气道的炎性浸润由单核细胞组成，并且更扩散化，涉及细支气管、支气管和肺泡。已经发现病毒脱落的持续时间和程度与疾病的临床体征和严重程度相关。
[0004]RSV为全世界婴儿和幼儿严重呼吸道感染的主要原因。最高的发病率和死亡率发生在那些早产儿和那些患有慢性肺病或心脏病的患者中，尽管许多因RSV感染而住院的婴儿在其他方面是健康的。婴本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.化合物，其为式(Ib)的苯二氮杂衍生物：其中：R1为H或卤素；Y选自O、S、SO、SO2和NR；V、W和X的一个或两个为N或CH，而另一个或两个为CH；R2为选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6羟基烷基、C1‑
C6卤代烷基、卤素、
‑
OR、
‑
NHR
″
、
‑
SO
m
NR2、
‑
SO
m
R、硝基、
‑
CO2R、
‑
CN、
‑
CONR2、
‑
NHCOR和
‑
NR
11
R
12
的基团；R各自独立地为H或C1‑
C6烷基；R
11
和R
12
各自独立地为H或C1‑
C6烷基；或R
11
和R
12
与它们所连接的N原子一起形成(a)吗啉环，其任选地被连接两个彼此在对位上的环碳原子的
‑
CH2‑
基团桥连；或(b)下式(b)的螺基团：R
″
为C3‑
C6环烷基；m为1或2；n为0、1或2；且R3至R
10
的每一个独立地选自H、C1‑
C6烷基、卤素、
‑
OR、
‑
NR2、
‑
NHR
″
、
‑
SO
m
NR2、
‑
SO
m
R、硝基、
‑
CO2R、
‑
CN、
‑
CONR、
‑
NHCOR、
‑
NR
13
R
14
，其中R
13
和R
14
与它们所连接的N原子一起形成吗啉环和下列选择(i)至(iii)：
(i)键合至同一碳原子的R3至R
10
的任意两个形成C3‑
C6螺环；(ii)键合至不相邻碳原子的R3至R
10
的任意两个形成C1‑
C3桥头基团，其连接它们所键合的碳原子；以及(iii)键合至相邻碳原子的R3至R
10
的任意两个与它们所键合的碳原子一起形成C3‑
C6环烷基；且其中上述每个烷基基团或部分为直链或支链烷基基团或部分；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中在式(Ib)中：R1为H或F；Y为O、S或SO2；V和X的每一个为CH，且W为N或CH；R2选自C1‑
C6烷基、卤素、
‑
NR2和
‑
NHR
″
，其中R和R
″
如权利要求1中所定义；n为0、1或2；且R3至R
10
的每一个独立地选自H、C1‑
C6烷基、卤素和
‑
NR
13
R
14
，其中R
13
和R
14
与它们所连接的N原子一起形成吗啉环；或键合至同一碳原子的R3至R
10
的任意两个形成C3‑
C6螺环，且R3至R
10
其余的为H；或键合至不相邻碳原子的R3至R
10
的任意两个形成C1‑
C3桥头基团，其连接它们所键合的碳原子，且R3‑
R
10
其余的为H。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其为下式(I
′
)的苯二氮杂衍生物：其中R1、Y和R3至R
10
的每一个如权利要求1或2中所定义，且Z选自如下结构：
其中R和R
″
如权利要求1中所定义；或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的化合物，其中R3至R
10
具有如下值：
‑
R3至R
10
的每一个为H；或
‑
R3至R
10
的一个或两个为C1‑
C3烷基、卤素或
‑
NR
13
R
14
，其中R
13
和R
14
与它们所连接的N原子一起形成吗啉环，且R3至R
10
其余的为H；或
‑
R3和R
10
形成C1或C2桥头基团，其连接它们所键合的碳原子，且R4至R9的每一个为H。5.根据上述权利要求任一项所述的化合物，其中R3至R
10
具有如下值：
‑
R3至R
10
的每一个为H；或
‑
R3和R
10
之一为C1‑
C3烷基，且R3‑
R
10
其余的为H；或
‑
R3至R8的每一个为H，且R9和R
10
的每一个为C1‑
C3烷基；或
‑
R4至R9的每一个为H，且R3和R
10
的每一个为C1‑
C3烷基；或
‑
R3至R6、R9和R
10
的每一个为H，且R7和R8的每一个为卤素；或
‑
R7和R8之一为
‑
NR
13
R
14
，其中R
13
和R
14
与它们所连接的N原子一起形成吗啉环，且R3至R
10
其余的为H；或
‑
R3和R
10
形成C1或C2桥头基团，其连接它们所键合的碳原子，且R4至R9的每一个为H。6.根据上述权利要求任一项所述的化合物，其中Y为O。7.根据权利要求1和3
‑
6任一项所述的化合物，其中R1为H或F。8.权利要求1的化合物，其选自：N
‑
[(3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑2‑
苯基
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑2‑
(2
‑
氟苯基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；2
‑
(5
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
N
‑
[(3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑2‑
(5
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
5,5
‑
二甲基
‑
N
‑
[(3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑2‑
(2
‑
氟苯基)
‑
5,5
‑
二甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
N
‑
[(3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑2‑
苯基
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；2
‑
[6
‑
(环丙基氨基)
‑2‑
氟吡啶
‑3‑
基]
‑
N
‑
[(3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；2
‑
[6
‑
(乙基氨基)
‑2‑
氟吡啶
‑3‑
基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
[(3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；2
‑
[6
‑
(乙基氨基)
‑2‑
氟吡啶
‑3‑
基]
‑
N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑5‑
甲基
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；2
‑
[2
‑
氟
‑6‑
(丙
‑2‑
基氨基)吡啶
‑3‑
基]
‑5‑
甲基
‑
N
‑
[(3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑2‑
[2
‑
氟
‑6‑
(丙
‑2‑
基氨基)吡啶
‑3‑
基]
‑5‑
甲基
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑8‑
甲基
‑
N
‑
[(3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑2‑
(2
‑
氟苯基)
‑8‑
甲基
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑5‑
甲基
‑
N
‑
[(3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；2
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑
N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑5‑
甲基
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；2
‑
(2
‑
氟苯基)
‑5‑
甲基
‑
N
‑
[(3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；N
‑
((S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
苯并[b]氮杂
‑3‑
基)
‑2‑
(2
‑
氟苯基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢
‑
5,8
‑
桥亚甲基吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；
N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑2‑
(2
‑
氟苯基)
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡唑并[3,2
‑
b][1,3]硫氮杂
‑3‑
甲酰胺；N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑2‑
(2
‑
氟苯基)
‑
4,4
‑
二氧代
‑
5H,6H,7H,8H
‑
4λ6‑
吡唑并[3,2
‑
b][1,3]硫氮杂
‑3‑
甲酰胺；2
‑
(6
‑
乙基吡啶
‑3‑
基)
‑
6,6
‑
二氟
‑
N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡唑并[3,2
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；6,6
‑
二氟
‑
N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑2‑
{6
‑
[(丙
‑2‑
基)氨基]吡啶
‑3‑
基}
‑
5H,6H,7H,8H
‑
吡唑并[3,2
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；5
‑
乙基
‑2‑
(2
‑
氟苯基)
‑
N
‑
[(3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；5
‑
乙基
‑
N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑2‑
(2
‑
氟苯基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；5
‑
乙基
‑2‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
N
‑
[(3S)
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；5
‑
乙基
‑
N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
1,3
‑
二氢
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑2‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡唑并[5,1
‑
b][1,3]氧氮杂
‑3‑
甲酰胺；4
‑
(6
‑
乙基吡啶
‑3‑
基)
‑
N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑7‑
氧杂
‑
2,3
‑
二氮杂三环[6.2.1.0
2,6
]十一碳
‑
3,5
‑
二烯
‑5‑
甲酰胺；N
‑
[(3S)
‑9‑
氟
‑2‑
氧代
‑5‑
苯基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
1,4
‑
苯二氮杂
‑3‑
基]
‑4‑
{6
‑
(丙
‑2‑
基)氨基]吡啶
‑3‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：