杂环GLP-1激动剂制造技术

本公开涉及式I的GLP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环GLP
‑
1激动剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请主张于2020年7月30日提交的国际专利申请第PCT/CN2020/105865号；及2020年4月29日提交的国际专利申请第PCT/CN2020/087776号的权益，其各自以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本公开涉及GLP
‑
1激动剂、药物组合物及其使用方法。

技术介绍

[0004]包括升糖素类肽
‑
1(GLP
‑
1)及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的肠促胰岛素代谢激素在葡萄糖稳态调节中至关重要。靶向该肠肽家族的药物，例如GLP
‑
1激动剂已显示可抑制升糖素产生、降低胃运动及增加饱腹感。
[0005]糖尿病是指一组以持续性高血糖为特征的代谢异常。最为常见形式的2型糖尿病(T2DM)为一种获得性病状，其占糖尿病病例的90％以上。典型发作出现在肥胖抑或久坐的成年人中且开始出现胰岛素抗性。尽管改变生活方式可以有效控制该疾病，但可能需要T2DM患者服用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：表示在价数允许的情况下任选的单键或双键；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的每一个独立地选自由C、CH及N组成的组，条件是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的至少两个且不超过四个为N；T1为C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；T2为任选被(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1‑
C6)烷基，其中所述(C3‑
C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基中的每一个任选被1至4个R
x
取代；各R
x
独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)炔基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)氰基烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、氨基、(C1‑
C6)烷基氨基及二(C1‑
C6)烷基氨基；L1为键或任选被1至3个R
L
取代的(C1‑
C3)亚烷基；L2为键、
‑
O
‑
、
‑
S(O)0‑2‑
或
‑
NH
‑
；各R
L
独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1‑
C3)烷基及(C1‑
C3)卤代烷基；或在相同或相邻碳原子上的R
L
对，与其各自所连接的一个或多个原子一起形成(C3‑
C6)环烷基环；环A选自由以下组成的组：
·
任选被1至4个R
Y
取代的亚苯基；
·
任选被1至3个R
Y
取代的5元至6元杂亚芳基；
·
任选被1至4个R
Y
取代的部分不饱和单环(C5‑
C8)亚环烷基；
·
任选被1至4个R
Y
取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基；
·
其中n1为0、1或2；W1为CR
Y1
或N；且W2为CR
Y2
或N；及
·
其中W3为C、CR
Y3
或N，L3为(C1‑
C3)亚烷基，且在价数允许的情况下，各独立地为单键或双键；其中mm表示与L2的连接点，且nn表示与环B的连接点；及R
Y
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、
‑
OH、氧代、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C3)烷氧基及(C1‑
C3)卤代烷氧基；R
Y1
、R
Y2
及R
Y3
各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、
‑
OH、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C3)烷氧基及(C1‑
C3)卤代烷氧基；或当W1为CR
Y1
且W2为CR
Y2
时，R
Y1
及R
Y2
基团一起可形成(C1‑
C4)亚烷基，其中(C1‑
C4)亚烷基的CH2单元中的一个任选被选自由O、S、NH及N(C1‑3)烷基组成的组的杂原子替换；环B选自由(B
‑
I)及(B
‑
II)组成的组：其中rr表示与环A的连接点；且ss表示与环C的连接点；B1及B2独立地选自由以下组成的组：
‑
O
‑
、
‑
NR
N
‑
及
‑
C(R1)2‑
；B6为N或CR
aa
；各R1独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基及卤素；R
N
选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基，C(＝O)(C1‑
C6)烷基、S(O)2(C1‑
C6)烷基及C(＝O)O(C1‑
C6)烷基；B3、B4及B5独立地选自由CH、CR
a
及N组成的组；各R
a
独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)烷基(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C3)烷基(3元至5元杂环烷基)、
‑
C(O)NR2R3及(C1‑
C6)氟烷基；各R2及R3独立地选自由H及(C1‑
C6)烷基组成的组：R
aa
、R
ab
及R
ac
各自独立地选自由H、(C1‑
C6)烷基及(C1‑
C6)卤代烷基组成的组；环C选自由以下组成的组：苯基、5元至6元杂芳基、(C3‑
C6)环烷基、(C5‑
C
10
)双环烷基、5元至10元双环杂芳基及3元至6元杂环烷基；各R
b
独立地选自由以下组成的组：(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷氧基、卤素、(C3‑
C6)环烷基及CN；且b为选自0至3的整数。2.一种式IA的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：表示在价数允许的情况下任选的单键或双键；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的每一个独立地选自由C、CH及N组成的组，条件是X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7及X8中的至少两个且不超过四个为N；T1为C(＝O)OH或羧酸生物电子等排体；
T2为任选被(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1‑
C6)烷基，其中所述(C3‑
C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基中的每一个任选被1至4个R
x
取代；各R
x
独立地选自由以下组成的组：OH、SH、CN、NO2、卤素、(C1‑
C6)烷基、(C2‑
C6)烯基、(C2‑
C6)炔基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)氰基烷基、(C1‑
C6)羟基烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、氨基、(C1‑
C6)烷基氨基及二(C1‑
C6)烷基氨基；L1为键或任选被1至3个R
L
取代的(C1‑
C3)亚烷基；L2为键、
‑
O
‑
、
‑
S(O)0‑2‑
或
‑
NH
‑
；各R
L
独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1‑
C3)烷基及(C1‑
C3)卤代烷基；或在相同或相邻碳原子上的R
L
对，与其各自所连接的一个或多个原子一起形成(C3‑
C6)环烷基环；环A选自由以下组成的组：
·
任选被1至4个R
Y
取代的亚苯基；
·
任选被1至3个R
Y
取代的5元至6元杂亚芳基；
·
任选被1至4个R
Y
取代的部分不饱和单环(C5‑
C8)亚环烷基；
·
任选被1至4个R
Y
取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基；
··
其中n1为0、1或2；W1为CR
Y1
或N；且W2为CR
Y2
或N；和
·
其中W3为C、CR
Y3
或N，L3为(C1‑
C3)亚烷基，且在价数允许的情况下，各独立地为单键或双键，条件是(1)含有W3的环部分不饱和，或(2)L3为(C2‑
C3)亚烷基；其中mm表示与L2的连接点，且nn表示与环B的连接点；及R
Y
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、
‑
OH、氧代、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C3)烷氧基及(C1‑
C3)卤代烷氧基；R
Y3
选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、
‑
OH、氧代、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C3)烷氧基及(C1‑
C3)卤代烷氧基；R
Y1
及R
Y2
独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、
‑
OH、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)卤代烷基、(C1‑
C3)烷氧基及(C1‑
C3)卤代烷氧基；或R
Y1
及R
Y2
基团一起形成(C1‑
C4)亚烷基，其中(C1‑
C4)亚烷基的CH2单元中的一个任选被选自由O、S、NH及N(C1‑3)烷基组成的组的杂原子替换；环B选自由(B
‑
I)及(B
‑
II)组成的组：
其中rr表示与环A的连接点；且ss表示与环C的连接点；B1及B2独立地选自由以下组成的组：
‑
O
‑
、
‑
NR
N
‑
及
‑
C(R1)2‑
；B6为N或CR
aa
；各R1独立地选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基及卤素；R
N
选自由以下组成的组：氢、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基，C(＝O)(C1‑
C6)烷基、S(O)2(C1‑
C6)烷基及C(＝O)O(C1‑
C6)烷基；B3、B4及B5独立地选自由CH、CR
a
及N组成的组；各R
a
独立地选自由以下组成的组：卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C3)烷基(C3‑
C6)环烷基、(C1‑
C3)烷基(3元至5元杂环烷基)、
‑
C(O)NR2R3及(C1‑
C6)氟烷基；各R2及R3独立地选自由H及(C1‑
C6)烷基组成的组：R
aa
、R
ab
及R
ac
各自独立地选自由H、(C1‑
C6)烷基及(C1‑
C6)卤代烷基组成的组；环C选自由以下组成的组：苯基、5元至6元杂芳基、(C3‑
C6)环烷基、(C5‑
C
10
)双环烷基、5元至10元双环杂芳基及3元至6元杂环烷基；各R
b
独立地选自由以下组成的组：(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)烷氧基、卤素、(C3‑
C6)环烷基及CN；且b为选自0至3的整数。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X8为C；且X5为C。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X3为C。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中X2为N。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X4为N。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中X2为N；X3为C；且X4为N。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X7为CH。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X8、X5及X3为C；X2及X4为N；X7为CH；且X1及X6独立地为CH或N。10.根据权利要求9所述的化合物，其中X1及X6为CH。11.根据权利要求9所述的化合物，其中X1为N；且X6为CH。12.根据权利要求9所述的化合物，其中X1为CH；且X6为N。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中T1为C(＝O)OH。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中T2为被(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C6)环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基或5元至6元杂芳基取代的(C1‑
C3)烷基。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中T2为被(C3‑
C6)环烷基或3元至6元杂环烷基取代的(C1‑
C3)烷基。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中T2为被3元至6元杂环烷基取代的(C1‑
C3)烷基。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中T2为被4元至6元杂环烷基取代的
(C1‑
C3)烷基。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中T2为被氧杂环丁烷基取代的(C1‑
C3)烷基。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中T2为20.根据权利要求19所述的化合物，其中中的立构中心具有(S)
‑
构型。21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中L2为键。22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中L1为CH2。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中L1为CH2；且L2为键。24.根据权利要求1或3
‑
23中任一项所述的化合物，其中环A为25.根据权利要求24所述的化合物，其中W1为N。26.根据权利要求24或25所述的化合物，其中W2为CR
Y2
。27.根据权利要求26所述的化合物，其中R
Y2
为氢。28.根据权利要求24至25中任一项所述的化合物，其中W2为N。29.根据权利要求24至28中任一项所述的化合物，其中n1为0。30.根据权利要求24至28中任一项所述的化合物，其中n1为1。31.根据权利要求1、3
‑
27或29中任一项所述的化合物，其中环A为32.根据权利要求1、3
‑
27或30中任一项所述的化合物，其中环A为33.根据权利要求1、3
‑
25或28
‑
29中任一项所述的化合物，其中环A为34.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中环A选自由以下组成的组：
·
任选被1至4个R
Y
取代的亚苯基；及
·
任选被1至3个R
Y
取代的5元至6元杂亚芳基。35.根据权利要求1
‑
23或34中任一项所述的化合物，其中环A选自由以下组成的组：
·
任选被1至4个R
Y
取代的亚苯基；及
·
任选被1至3个R
Y
取代的6元杂亚芳基；且mm为nn的对位或间位。36.根据权利要求1
‑
23或34
‑
35中任一项所述的化合物，其中环A为任选被1至2个R
Y
取代的亚苯基；且mm为nn的对位或间位。37.根据权利要求1
‑
23或34
‑
36中任一项所述的化合物，其中环A为任选被1至2个R
Y
取代的1,4
‑
亚苯基。
38.根据权利要求1
‑
23或34
‑
37中任一项所述的化合物，其中环A为：39.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中环A选自由以下组成的组：
·
任选被1至4个R
Y
取代的部分不饱和单环(C5‑
C8)亚环烷基；及
·
任选被1至4个R
Y
取代的部分不饱和单环5元至8元杂亚环烷基。40.根据权利要求39所述的化合物，其中环A选自由以下组成的组：
·
任选被1至4个R
Y
取代的部分不饱和单环C6亚环烷基；及
·
任选被1至4个R
Y
取代的部分不饱和单环6元杂亚环烷基；且mm为nn的对位。41.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中L1为CH2；L2为键；且环A为42.根据权利要求41所述的化合物，其中环A为43.根据权利要求41所述的化合物，其中环A为且R
Y
为(C1‑
C3)烷基。44.根据权利要求41所述的化合物，其中环A为45.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中L1为CH2；L2为键；且环A选自由以下组成的组：
·
任选被1至4个R
Y
取代的亚苯基；及
·
任选被1至3个R
Y
取代的6元杂亚芳基；且mm为nn的对位或间位。46.根据权利要求45所述的化合物，其中环A为任选被1至2个R
Y
取代的亚苯基；且mm为nn的对位或间位。47.根据权利要求46所述的化合物，其中环A为48.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中环B为
49.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中环B为49.根据权利要求1至47中任一项所述的化合物，其中环B为50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B1为
‑
O
‑
。51.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B1为
‑
C(R1)2‑
。52.根据权利要求1
‑
49或51中任一项所述的化合物，其中B1为
‑
CH2‑
。53.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中B2为
‑
O
‑
。54.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中B2为
‑
C(R1)2‑
。55.根据权利要求1
‑
52或54中任一项所述的化合物，其中B2为
‑
CH2‑
。56.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中B2为
‑
NR
N
‑
。57.根据权利要求1
‑
52或56中任一项所述的化合物，其中B2为
‑
NH
‑
。58.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B1为
‑
O
‑
，且B2为
‑
O
‑
。59.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B1为
‑
O
‑
，且B2为
‑
NR
N
‑
。60.根据权利要求1
‑
49或59中任一项所述的化合物，其中B1为
‑
O
‑
；且B2为
‑
NH
‑
。61.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B1为
‑
O
‑
；且B2为
‑
C(R1)2‑
。62.根据权利要求1
‑
49或61中任一项所述的化合物，其中B1为
‑
O
‑
；且B2为
‑
CH2‑
。63.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中B1为
‑
C(R1)2‑
；且B2为
‑
O
‑
。64.根据权利要求1
‑
49或63中任一项所述的化合物，其中B1为
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：加舒布鲁姆生物公司，
类型：发明
国别省市：