用作ATR激酶抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种如式I所示的ATR抑制剂及其制备方法和应用。式I所示的化合物对ATR具有很高的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学性质和安全性，临床应用前景高。临床应用前景高。临床应用前景高。

【技术实现步骤摘要】
用作ATR激酶抑制剂的化合物


[0001]本公开属于药物化学领域，特别是涉及一种ATR抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]ATR(Ataxia
‑
telangiectasia and Rad3 related)是ATM Rad3相关蛋白激酶，与ATM(Ataxia
‑
telangiectasia mutated,毛细血管扩张性共济失调突变)，DNA
‑
PKcs(DNA
‑
dependent protein kinase catalytic subunit,DNA依赖蛋白激酶催化亚基)同属于PI3KKs(Phosphoinositide 3kinase
‑
related protein kinases,磷酸肌醇3激酶相关蛋白激酶)激酶家族。
[0003]受外界压力或机体内部环境影响，细胞发生DNA损伤尤其是DNA单链或双链断裂(Double Strand Breaks,DSB)和复制应激，在正常细胞中，为维持基因组稳定，DNA损伤会被DNA损伤反应(DNA
‑
damage response,DDR)因子迅速识别，从而激活细胞周期检查点并直接进行DNA修复。根据损伤的类型，涉及不同的DNA修复途径，它们共同形成了一个高度复杂的、相互作用的针对基因毒性损伤的防御机制。
[0004]ATM和ATR都是由DNA损伤和DNA复制应激激活的，但它们的DNA损伤特异性及功能各不相同，ATM主要由双链DNA断裂激活，而ATR对广泛的DNA损伤做出反应，包括DSB和各种干扰复制的DNA损伤。两者协同作用发出DNA损伤的信号并调节下游过程。然而，许多种癌细胞在其一些DNA修复过程(如ATM信号传导)存在缺陷，从而对其剩余的完整DNA修复蛋白(如ATR)表现出更大依赖性。在ATM缺陷的癌细胞中，抑制ATR能够有效抑制癌细胞生长，起到合成致死治疗癌症的作用。
[0005]合成致死性是指，在功能类似或代偿的一对基因中，单个基因失活的发生对于细胞存活是可以容忍的，而多个基因同时破坏导致细胞死亡。相较于传统的放疗化疗等其他癌症治疗方法，基于合成致死的治疗策略有3个优势：首先，ATM是癌症中最常见的异常基因之一，据COSMIC数据库记录，在肿瘤和血液恶性肿瘤中观察到了167种不同的ATM体细胞突变(不包括未知来源的变体)，因此基于合成致死的治疗策略可对抗大多数癌症突变；其次，可根据基因突变的高选择性简单地识别出对应患者；最后，与化疗药物联合用药可以提高其疗效并降低剂量、避免或减轻不良反应。
[0006]处于临床前和临床研究阶段的ATR抑制剂包括WO2010071837A1公开的Berzosertib(VX
‑
970),Ceralaserti(AZD6738),Elimusertib(BAY
‑
1895344),ART0380,RP
‑
3500,VX
‑
803以及M1774。其中，VX
‑
970正针对抗前列腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌和非小细胞肺癌等适应症进行I/II或II期临床测试。AZD6738针对乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌及非小细胞肺癌的临床治疗已进入II期。ART0380治疗卵巢癌、RP
‑
3500治疗实体瘤、VX
‑
803治疗乳腺癌正在I/II期临床阶段。BAY
‑
1895344治疗淋巴瘤,实体瘤，M1774治疗实体瘤处于临床I期。
[0007][0008]以上临床试验已显示ATR功能的破坏在无论有无DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡。这表明ATR抑制剂作为单一药剂或作为放疗或遗传毒性化疗增敏剂都可能是有效的。

技术实现思路

[0009]专利技术要解决的问题：
[0010]现有技术公开的化合物对ATR虽然有抑制活性，但其细胞毒性高，体内PK暴露量低。因此，仍需开发更多的细胞毒性低，暴露量高的ATR高抑制活性的抑制剂。
[0011]用于解决问题的方案：
[0012]为了解决上述技术问题，本公开提供了以下技术方案：
[0013]一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
[0014]其中：
[0015]环A和环B分别为C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；
[0016]R1选自氢，氘，氰基，卤素，以及取代或未取代的羟基，氨基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C3‑7环烷基，3
‑
7元杂环基，胍基，脲基、酰胺基，氨基磺酰胺基，磺酰胺基和HN
‑
C(＝NH)
‑
C1‑6烷基；
[0017]R2和R5选自氢，氘，卤素，C1‑6烷基，氨基，C1‑6烷氧基；
[0018]或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1
‑
3个选自氧，氮，硫原子的5
‑
6元杂芳基或杂环基，所述5
‑
6元杂芳基或杂环基的环上有0
‑
1个亚甲基可任意被
‑
C(＝O)
‑
，或者
‑
C(＝NR7)
‑
替代；
[0019]若存在，每一个R3各自独立地选自氢，氘，卤素，C1‑6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基所取代的C1‑6烷基；
[0020]R4选自氢，氘，C1‑6烷基，C3‑7环烷基，3
‑
7元杂环基，C1‑6烷基氨基和(C1‑3烷基)2氨基；
[0021]或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成包含1
‑
3选自氧、氮、硫的5
‑
7元杂环基，所述5
‑
7元杂环基任选地被选自氘、羟基、C1‑6烷基、卤素、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基氨基的取代基所取代；环上有1
‑
3个亚甲基可任意被
‑
SO2‑
、
‑
SO(＝NHR7)
‑
、
‑
SO2NH
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、C1‑6烷基氨基、C3‑6环烷基氨基替代，所述C1‑6烷基氨基或者C3‑6环烷基氨基，其中有0
‑
2个亚甲基可以任意被氧，氮，硫，C1‑3烷基氨基所替代；
[0022]若存在，每一个R6各自独立地选自氢，氘，卤素，氨基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基所取代的C1‑6烷基；
[0023]Q1选自C1‑6亚烷基，
‑
CO
‑
，氨本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：其中：环A和环B分别为C6‑
10
芳基或5
‑
10元杂芳基；R1选自氢，氘，氰基，卤素，以及取代或未取代的羟基，氨基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C3‑7环烷基，3
‑
7元杂环基，胍基，脲基、酰胺基，氨基磺酰胺基，磺酰胺基和HN
‑
C(＝NH)
‑
C1‑6烷基；R2和R5选自氢，氘，卤素，C1‑6烷基，氨基，C1‑6烷氧基；或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1
‑
3个选自氧，氮，硫原子的5
‑
6元杂芳基或杂环基，所述5
‑
6元杂芳基或杂环基的环上有0
‑
1个亚甲基可任意被
‑
C(＝O)
‑
，或者
‑
C(＝NR7)
‑
替代；若存在，每一个R3各自独立地选自氢，氘，卤素，C1‑6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基所取代的C1‑6烷基；R4选自氢，氘，C1‑6烷基，C3‑7环烷基，3
‑
7元杂环基，C1‑6烷基氨基和(C1‑3烷基)2氨基；或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成包含1
‑
3选自氧、氮、硫的5
‑
7元杂环基，所述5
‑
7元杂环基任选地被选自氘、羟基、C1‑6烷基、卤素、C1‑6烷氧基和C1‑6烷基氨基的取代基所取代；环上有1
‑
3个亚甲基可任意被
‑
SO2‑
、
‑
SO(＝NHR7)
‑
、
‑
SO2NH
‑
、
‑
CO
‑
、
‑
C(＝O)NH
‑
、C1‑6烷基氨基、C3‑6环烷基氨基替代，所述C1‑6烷基氨基或者C3‑6环烷基氨基，其中有0
‑
2个亚甲基可以任意被氧，氮，硫，C1‑3烷基氨基所替代；若存在，每一个R6各自独立地选自氢，氘，卤素，氨基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基所取代的C1‑6烷基；Q1选自C1‑6亚烷基，
‑
CO
‑
，氨基，
‑
SO
‑
，
‑
SO2‑
，
‑
C(＝NR7)
‑
和3
‑
7元杂环基，其中C1‑6亚烷基中的0
‑
4个亚甲基可任意被氨基，
‑
CO
‑
,
‑
SO
‑
,
‑
SO2‑
,
‑
C(＝NR7)
‑
替代；Q2选自
‑
SO2‑
,SO,
‑
SO(＝NR7)
‑
,
‑
SO2NR7‑
和
‑
CO
‑
；每一个R7各自独立地选自氢，氘，C1‑6烷基，氰基，C3‑7环烷基，3
‑
7元杂环基，C1‑6烷氧基，C1‑6烷基氨基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基所取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基，3
‑
7元杂环基；n1,n2,n3各自为0至2的任一整数。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，n1为0或者1；n2为1或者2，n3优选为0或1。3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述环A和环B选自苯环和吡啶环，优选自苯环。
4.如权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述式I化合物为其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q1、Q2、n1、n2、n3如权利要求1
‑
3任一项所定义。5.如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R1选自氢，氘，氰基，卤素，以及取代或未取代的羟基，氨基，C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，C3‑7环烷基，3
‑
7元杂环基，胍基，脲基、酰胺基，氨基磺酰胺基，磺酰胺基和HN
‑
C(＝NH)
‑
C1‑6烷基；所述取代是被选自C1‑6烷基、C3‑7环烷基的取代基所取代。6.如权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R2和R5各自独立地为氢或氘。7.如权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1
‑
3个选自氧，氮，硫原子的5
‑
6元杂芳基或杂环基，所述5
‑
6元杂环基的环上有0
‑
1个亚甲基可任意被
‑
C(＝O)
‑
，或者
‑
C(＝NR7)
‑
替代；所述五元杂芳基或者五元杂环基为下列结构的任一种：R8选自氢，氘，C1‑6烷基，C3‑7环烷基。8.如权利要求1至7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R3为卤素或卤素取代的C1‑6烷基，优选为F或CF3。9.如权利要求1至8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R4为甲基或下列结构的任一种：10.如权利要求1至9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R4和R5与它们所连接的原子一起形...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭程，张绍云，张楠，钱梦飞，李中洋，宋国伟，邹罡，袁海卿，
申请(专利权)人：苏州爱科百发生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：