芳杂双环化合物及其抗病毒用途制造技术

本公开涉及一种如式I所示的抗RSV化合物及其制备方法和应用。式I所示的化合物对RSV具有很高的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学性质和安全性，临床应用前景高。高。高。

【技术实现步骤摘要】
芳杂双环化合物及其抗病毒用途


[0001]本专利技术属于化合物领域，具体涉及一种芳杂双环类化合物，具体涉及芳杂双环类化合物及含有芳杂双环类化合物的混合物或者组合物，尤其是作为一种用于预防和治疗RSV病毒感染的芳杂双环类化合物及含有芳杂双环类化合物的混合物或者组合物。

技术介绍

[0002]呼吸道合胞病毒(respiratory syncyial virus，RSV)是引起婴幼儿、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原体。有报道显示，全球每年5岁以下儿童感染RSV人数达3,300万,死亡人数约为16万人。RSV感染后不能获得持续免疫，可能出现再次感染，因此RSV的复感率高，2岁以下儿童超过96％至少感染过一次RSV，其中70％患者发生住院感染且并发细支气管炎、肺炎及哮喘，老年人常导致阻塞性肺病且伴有心肺并发症。RSV每年造成巨大的经济损失，并严重威胁人类健康。
[0003]迄今，美国FDA批准用于RSV感染治疗的药物仅2种：吸入型利巴韦林和人单克隆RSV F蛋白抗体帕利珠单抗。由于没有足够的证据证实吸入型利巴韦林在治疗RSV感染中的有效性，2014年美国儿科学会已不再推荐其用于RSV感染的治疗。1998年，美国FDA批准帕利珠单抗用于预防具有高危因素婴儿的急性下呼吸道感染，每月1次，15mg/kg，肌肉注射。多项临床研究已经证实，帕利珠单抗可降低RSV感染的住院率及感染后反复喘息的发生率。帕利珠单抗是一种单克隆抗体，对于RSV的F蛋白等能够进行有效作用，阻止病毒进入到细胞内，通过肌肉注射后可以产生较好作用，基本不会对患儿产生毒副作用。但由于价格昂贵，目前很多国家还没有开始应用。2014年起，美国仅推荐在出生后12个月以内的29周以下的早产儿、32周以下合并慢性肺疾病的早产儿及先天性心脏病婴儿使用，而对出生后6个月以内的29～31周的早产儿，及出生后3个月以内具有危险因素的32～34周早产儿，不再常规推荐应用帕利珠单抗预防RSV感染引起的急性下呼吸道感染。
[0004]依照药物同病毒及宿主相互作用机制的不同，新型RSV抑制剂可分为核苷酸合成抑制剂、融合抑制剂和非融合非核苷酸合成抑制剂等。这些抗病毒药物除了帕利珠单抗外，其它均处于不同的临床研究阶段。
[0005]核苷酸合成抑制剂是包含一个碱基或一个链接核糖样部分碱基的核苷类似物，可以被病毒聚合酶包裹进而终止核苷酸的聚合反应抑制病毒复制。在研的药物包括：ALS
‑
8176(Lumicitabine，已终止)和GS
‑
5734(remdesivir)；通过药物阻止病毒和宿主细胞的融合，是一种常用的抗病毒策略。RSV融合抑制剂是研究较为集中的领域，主要的药物包括：AK
‑
0529、GS
‑
5806、VP
‑
14637、JNJ
‑
53718678和BTA
‑
C585。非融合非核苷酸类合成抑制剂也在研究中，具体包括核蛋白抑制剂(RSV604)、小干扰RNA(siRNA)技术药物(ALN
‑
RSV01)、抗体药物(帕丽珠单抗、已批准上市)、REGN2222(针对F蛋白的全人源的单克隆抗体)、MEDI8897(修饰的Fc的重组人IgG1型单克隆抗体)和ALX
‑
0171(纳米抗体三聚体)等。另外，RSV疫苗的开发也是其中一个方向，但是诸多原因，直至目前尚没有安全、有效的RSV疫苗可用。
[0006]鉴于RSV在全球范围的广泛流行，市面上RSV药物的稀缺，急需研制适用于新生儿、儿童、孕妇和老人等不同人群的药物。而小分子抗病毒药物由于生产成本低，能够透过细胞膜靶向胞内的靶点，可以口服等多种优势，在RSV预防和治疗领域具有重要的地位，但是目前为止，市面上依然没有RSV治疗和预防的小分子药物可用。因此，开发出新颖、高效和安全的小分子药物，对于RSV病毒的治疗和预防必将产生巨大的经济和社会效益。

技术实现思路

[0007]专利技术要解决的问题
[0008]RSV在全球范围的广泛流行，市面上RSV药物的稀缺，小分子抗病毒药物由于生产成本低，能够透过细胞膜靶向胞内的靶点，可以口服等多种优势，因此，急需研制适用于新生儿、儿童、孕妇和老人等不同人群的小分子抗病毒药物。
[0009]用于解决问题的方案
[0010]本公开提供一种通式I所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：
[0011][0012]其中：
[0013]X1、X2、X3、X4和X5选自b
‑
1至b
‑
7基团的组合：
[0014][0015][0016]X6、X7和X8各自独立地选自CR6’
和N；
[0017]R1选自C1‑6烷基和C3‑7环烷基；
[0018]R2和R2’
各自独立地选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C3‑7环烷基；
[0019]R3选自卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基；
[0020]R4选自取代或未取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
7元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述取代是被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基所取代；
[0021]R5选自取代或未取代的
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
杂环烷基、C3‑7环烷基和3
‑
7元杂环烷基；所述取代是被一个或多个选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
(CO)
‑
OH、
‑
(CO)
‑
NR7R8、
‑
(CO)
‑
NR7‑
SO2‑
R8、
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
C1‑6烷基、
‑
NR7‑
(CO)
‑
C3‑7环烷基、
‑
NR7‑
(CO)
‑
O
‑
R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
SO2‑
R8、
‑
NR7‑
SO2‑
NR7R8、
‑
SO2‑
NR7R8和
‑
SO2‑
NR7‑
(CO)
‑
R8的取代基所取代；
[0022]其中，R7和R8各自独立地选自氢、氘、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、羟本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：其中：X1、X2、X3、X4和X5选自b
‑
1至b
‑
7基团的组合：组合编号X1X2X3X4X5b
‑
1NNNCR6Cb
‑
2NCNCR6Nb
‑
3NCNOCb
‑
4NCNSCb
‑
5CR6CNSCb
‑
6CR6CNOCb
‑
7CR6CNCR6NX6、X7和X8各自独立地选自CR6’
和N；R1选自C1‑6烷基和C3‑7环烷基；R2和R2’
各自独立地选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C3‑7环烷基；R3选自卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基；R4选自取代或未取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
7元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述取代是被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基所取代；R5选自取代或未取代的
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
杂环烷基、C3‑7环烷基和3
‑
7元杂环烷基；所述取代是被一个或多个选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
(CO)
‑
OH、
‑
(CO)
‑
NR7R8、
‑
(CO)
‑
NR7‑
SO2‑
R8、
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
C1‑6烷基、
‑
NR7‑
(CO)
‑
C3‑7环烷基、
‑
NR7‑
(CO)
‑
O
‑
R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
SO2‑
R8、
‑
NR7‑
SO2‑
NR7R8、
‑
SO2‑
NR7R8和
‑
SO2‑
NR7‑
(CO)
‑
R8的取代基所取代；其中，R7和R8各自独立地选自氢、氘、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、羟基
‑
C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C1‑6烷基
‑
C3‑7环烷基和羟基或氰基取代的C3‑7环烷基；R6和R6’
各自独立地选自氢、氘、羟基、氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和至少一个卤素取代的C1‑6烷基；A环选自A
‑
1至A
‑
3基团，具体如下：
R
i
选自卤素、C1‑3烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基；o为0
‑
4的整数；p为0
‑
2的整数；q为0
‑
3的整数。2.根据权利要求1所述的一种通式I的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征为所述R5选自取代或未取代的C3‑7环烷基和3
‑
7元杂环烷基，所述杂环烷基含有1
‑
2个杂原子，所述杂原子选自N、O和S；优选为取代或未取代的C3‑5环烷基和5
‑
6元杂环烷基，所述杂环烷基含有1
‑
2个杂原子，所述杂原子选自N和O；更优选为取代或未取代的环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；最优选为取代或未取代的环丙基和吡咯烷基；所述取代是被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、
‑
(CO)
‑
OH、
‑
(CO)
‑
NR7R8，优选自羟基、氰基、
‑
(CO)
‑
OH、
‑
(CO)
‑
NR7R8的取代基取代。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的一种通式I的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征为具有式I
‑
1结构的化合物：其中：X1、X2、X3、X4和X5选自b
‑
1至b
‑
7基团的组合：组合编号X1X2X3X4X5b
‑
1NNNCR6Cb
‑
2NCNCR6Nb
‑
3NCNOCb
‑
4NCNSCb
‑
5CR6CNSCb
‑
6CR6CNOCb
‑
7CR6CNCR6N
X6、X7和X8各自独立地选自CR6’
和N；R1选自C1‑6烷基和C3‑7环烷基；R2和R2’
各自独立地选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C3‑7环烷基；R3选自卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基；R4选自取代或未取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
7元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述取代是被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基所取代；R9选自氢、氘、氟、C1‑6烷基和
‑
(CO)
‑
NR7R8；R
10
选自氢、氘、氟、C1‑6烷基和至少一个卤素取代的C1‑6烷基；R
11
选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
(CO)
‑
OH、
‑
(CO)
‑
NR7R8、
‑
(CO)
‑
NR7‑
SO2‑
R8、
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
C1‑6烷基、
‑
NR7‑
(CO)
‑
C3‑7环烷基、
‑
NR7‑
(CO)
‑
O
‑
R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
SO2‑
R8、
‑
NR7‑
SO2‑
NR7R8、
‑
SO2‑
NR7R8和
‑
SO2‑
NR7‑
(CO)
‑
R8；其中，R7和R8各自独立地选自氢、氘、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、羟基
‑
C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C1‑6烷基
‑
C3‑7环烷基、羟基或氰基取代的C3‑7环烷基；n为1
‑
3的整数；R6和R6’
各自独立地选自氢、氘、羟基、氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和至少一个卤素取代的C1‑6烷基；A环选自A
‑
1至A
‑
3基团，具体如下：R
i
选自卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基；o为0
‑
4的整数；p为0
‑
2的整数；q为0
‑
3的整数。4.根据权利要求1
‑
2任一项所述的一种通式I的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征为具有式I
‑
2结构的化合物：
其中：X1、X2、X3、X4和X5选自b
‑
1至b
‑
7基团的组合：组合编号X1X2X3X4X5b
‑
1NNNCR6Cb
‑
2NCNCR6Nb
‑
3NCNOCb
‑
4NCNSCb
‑
5CR6CNSCb
‑
6CR6CNOCb
‑
7CR6CNCR6NX6、X7和X8各自独立地选自CR6’
和N；R1选自C1‑6烷基和C3‑7环烷基；R2和R2’
各自独立地选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C3‑7环烷基；R3选自卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基；R4选自取代或未取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
7元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述取代是被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基所取代；R
12
选自氢、氘、C1‑6烷基和羟基
‑
C1‑6烷基；R
13
选自氢、氘、C1‑6烷基、羟基、卤素和C1‑6烷氧基；R
14
选自氢、氘和卤素；R
15
选自氢、氘、C1‑6烷基和羟基
‑
C1‑6烷基；R
16
选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
(CO)
‑
OH、
‑
(CO)
‑
NR7R8、
‑
(CO)
‑
NR7‑
SO2‑
R8、
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
C1‑6烷基、
‑
NR7‑
(CO)
‑
C3‑7环烷基、
‑
NR7‑
(CO)
‑
O
‑
R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
SO2‑
R8、
‑
NR7‑
SO2‑
NR7R8、
‑
SO2‑
NR7R8和
‑
SO2‑
NR7‑
(CO)
‑
R8；其中，R7和R8各自独立地选自氢、氘、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、羟基
‑
C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C1‑6烷基
‑
C3‑7环烷基、羟基或氰基取代的C3‑7环烷基；R
17
选自氢、氘和C1‑6烷基；m为1
‑
3的整数；
R6和R6’
各自独立地选自氢、氘、羟基、氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和至少一个卤素取代的C1‑6烷基；A环选自A
‑
1至A
‑
3基团，具体如下：R
i
选自卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基；o为0
‑
4的整数；p为0
‑
2的整数；q为0
‑
3的整数。5.根据权利要求1
‑
2任一项所述的一种通式I的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征为具有式I
‑
3结构的化合物：其中：X1、X2、X3、X4和X5选自b
‑
1至b
‑
7基团的组合：组合编号X1X2X3X4X5b
‑
1NNNCR6Cb
‑
2NCNCR6Nb
‑
3NCNOCb
‑
4NCNSCb
‑
5CR6CNSCb
‑
6CR6CNOCb
‑
7CR6CNCR6NX6、X7和X8各自独立地选自CR6’
和N；R1选自C1‑6烷基和C3‑7环烷基；R2和R2’
各自独立地选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C3‑7环烷基；
R3选自卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基；R4选自取代或未取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
7元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述取代是被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基所取代；R9选自氢、氘、氟、C1‑6烷基和
‑
(CO)
‑
NR7R8；R
10
选自氢、氘、氟、C1‑6烷基和至少一个卤素取代的C1‑6烷基；R
11
选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
(CO)
‑
OH、
‑
(CO)
‑
NR7R8、
‑
(CO)
‑
NR7‑
SO2‑
R8、
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
C1‑6烷基、
‑
NR7‑
(CO)
‑
C3‑7环烷基、
‑
NR7‑
(CO)
‑
O
‑
R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
SO2‑
R8、
‑
NR7‑
SO2‑
NR7R8、
‑
SO2‑
NR7R8和
‑
SO2‑
NR7‑
(CO)
‑
R8；其中，R7和R8各自独立地选自氢、氘、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、羟基
‑
C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C1‑6烷基
‑
C3‑7环烷基、羟基或氰基取代的C3‑7环烷基；n为1
‑
3的整数；R6和R6’
各自独立地选自氢、氘、羟基、氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和至少一个卤素取代的C1‑6烷基；R
i
为卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基或C1‑6烷氧基；o为0
‑
4的整数。6.根据权利要求1
‑
2任一项所述的通式I的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征为具有式I
‑
4结构的化合物：其中：X1、X2、X3、X4和X5选自b
‑
1至b
‑
7基团的组合：组合编号X1X2X3X4X5b
‑
1NNNCR6Cb
‑
2NCNCR6Nb
‑
3NCNOCb
‑
4NCNSCb
‑
5CR6CNSCb
‑
6CR6CNOCb
‑
7CR6CNCR6N
X6、X7和X8各自独立的选自CR6’
或N；R1选自C1‑6烷基和C3‑7环烷基；R2和R2’
各自独立地选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C3‑7环烷基；R3选自卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基；R4选自取代或未取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
7元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述取代是被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基所取代；R
12
选自氢、氘、C1‑6烷基和羟基
‑
C1‑6烷基；R
13
选自氢、氘、C1‑6烷基、羟基、卤素和C1‑6烷氧基；R
14
选自氢、氘和卤素；R
15
选自氢、氘、C1‑6烷基和羟基
‑
C1‑6烷基；R
16
选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
(CO)
‑
OH、
‑
(CO)
‑
NR7R8、
‑
(CO)
‑
NR7‑
SO2‑
R8、
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
C1‑6烷基、
‑
NR7‑
(CO)
‑
C3‑7环烷基、
‑
NR7‑
(CO)
‑
O
‑
R8、
‑
NR7‑
(CO)
‑
NR7R8、
‑
NR7‑
SO2‑
R8、
‑
NR7‑
SO2‑
NR7R8、
‑
SO2‑
NR7R8和
‑
SO2‑
NR7‑
(CO)
‑
R8；其中，R7和R8各自独立地选自氢、氘、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、羟基
‑
C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、C1‑6烷基
‑
C3‑7环烷基、羟基或氰基取代的C3‑7环烷基；R
17
选自氢、氘和C1‑6烷基；m为1
‑
3的整数；R6和R6’
各自独立地选自氢、氘、羟基、氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和至少一个卤素取代的C1‑6烷基；R
i
为卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基或C1‑6烷氧基；o为0
‑
4的整数。7.根据权利要求要求1
‑
2任一项所述的通式I的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐，其特征为具有式I
‑
5结构的化合物：其中：R1选自C1‑6烷基和C3‑7环烷基；R2和R2’
各自独立地选自氢、氘、卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C3‑7环烷
基；R3选自卤素、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基和C1‑6烷氧基；R4选自取代或未取代的C1‑6烷基、C3‑7环烷基、(C1‑6烷基)2氨基、3
‑
7元杂环烷基、芳基、杂芳基；所述取代是被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、至少一个卤素取代的C1‑6烷基和C1‑6烷氧基的取代基所取代；R9选自氢、氘、氟、C1‑6烷基和
‑
(CO)
‑
NR7R8；R
10
选自氢、氘、氟、C1‑6烷基和至少一个卤素取代的C1‑6烷基；R
11
选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、
‑
(CO)
‑
OH、
‑
(CO)
‑
NR7R8、...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭程，宋国伟，赖小刚，刘奉友，高广林，李中洋，张绍云，
申请(专利权)人：苏州爱科百发生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：