一种六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺化合物结晶形式制造技术

本公开涉及一种六氢环戊并[c]吡咯

【技术实现步骤摘要】
一种六氢环戊并[c]吡咯
‑
2(1H)
‑
甲酰胺化合物结晶形式


[0001]本公开属于医药
，涉及一种六氢环戊并[c]吡咯
‑
2(1H)
‑
甲酰胺化合物结晶形式。

技术介绍

[0002](3aR,5s,6aS)
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑5‑
基)
‑5‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯
‑
2(1H)
‑
甲酰胺为一种小分子JAK激酶选择性抑制剂。WO2014194741公开了该化合物的硫酸氢盐。WO2016054959以及WO2016070697分别公开了该化合物硫酸氢盐的I晶型和II晶型。CN201780001376.6公开了一种含有该化合物硫酸氢盐的药物组合物。现有技术中该化合物多以盐的形式开发临床用药，鲜有以符合中国药典残留溶剂标准的化合物原料药开发成制剂。
[0003]药物的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的理化稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往伴有产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等缺陷。鉴于固体药物晶型及其稳定性在临床治疗中的重要性，深入研究化合物(3aR,5s,6aS)
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N
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(3
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甲氧基
‑
1,2,4
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噻二唑
‑5‑
基)
‑5‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯
‑
2(1H)
‑
甲酰胺的固体形态，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物具有重要意义。

技术实现思路

[0004]本公开提供了化合物(3aR,5s,6aS)
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑5‑
基)
‑5‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯
‑
2(1H)
‑
甲酰胺的II晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在4.43、8.91、12.89、15.71、18.12和19.89处有特征峰。
[0005]在一些实施方案中，所述II晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在4.43、8.91、12.89、15.04、15.71、18.12、19.89、21.33和22.37处有特征峰。
[0006]在一些实施方案中，所述II晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在4.43、8.91、12.89、13.61、15.04、15.71、18.12、19.89、21.33、21.71、22.37和25.41处有特征峰。
[0007]在另一些实施方案中，所述II晶型以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0008]在另一些实施方案中，所述所述II晶型2θ角误差范围为
±
0.20。
[0009]本公开另一方面还提供制备前述II晶型的方法，所述方法包括：
[0010]a)将(3aR,5s,6aS)
‑
N
‑
(3
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甲氧基
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑5‑
基)
‑5‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯
‑
2(1H)
‑
甲酰胺与二甲亚砜混合，搅拌溶解或加热溶解；
[0011]b)随后将步骤a)溶液加入水中，滴加完毕后立即过滤。
[0012]在一些实施方案中，制备前述II晶型的方法不包括搅拌析晶的步骤。另一方面，制备前述II晶型的方法还包括洗涤或干燥中的一个或多个步骤，所述干燥优选减压干燥，压强＜
‑
0.08MPa。
[0013]另一方面，本公开还提供化合物(3aR,5s,6aS)
‑
N
‑
(3
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甲氧基
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑5‑
基)
‑5‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯
‑
2(1H)
‑
甲酰胺的III晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在7.86、10.75、13.69、14.79、15.82和16.73处有特征峰。
[0014]在一些实施方案中，前述III晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在7.86、10.75、13.69、14.79、15.82、16.73、19.87、23.23和24.56处有特征峰。
[0015]在一些实施方案中，前述III晶型，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在7.86、10.75、13.69、14.79、15.82、16.73、19.87、20.95、23.23、23.70、24.56和27.46处有特征峰。
[0016]在另一些实施方案中，前述III晶型以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱如图2所示。
[0017]在另一些实施方案中，所述所述III晶型2θ角误差范围为
±
0.20。
[0018]本公开另一方面还提供制备前述III晶型的方法，所述方法包括：
[0019]a)将(3aR,5s,6aS)
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑5‑
基)
‑5‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯
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2(1H)
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甲酰胺与二甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物(3aR,5s,6aS)
‑
N
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(3
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甲氧基
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1,2,4
‑
噻二唑
‑5‑
基)
‑5‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯
‑
2(1H)
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甲酰胺的II晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图，在4.43、8.91、12.89、15.71、18.12和19.89处有特征峰，优选在4.43、8.91、12.89、15.04、15.71、18.12、19.89、21.33和22.37处有特征峰，更优选在4.43、8.91、12.89、13.61、15.04、15.71、18.12、19.89、21.33、21.71、22.37和25.41处有特征峰。2.根据权利要求1所述的II晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图谱如图1所示。3.化合物(3aR,5s,6aS)
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N
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(3
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甲氧基
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1,2,4
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噻二唑
‑5‑
基)
‑5‑
(甲基(7H
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吡咯并[2,3
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d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯
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2(1H)
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甲酰胺的III晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X
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射线粉末衍射图，在7.86、10...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘慧敏，张全良，尚婷婷，杨俊然，杜振兴，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：