磺酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及磺酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的磺酰胺类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为赖氨酸乙酰基转移酶(KAT)抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。通式(I)中各基团的定义如说明书中所定义。义如说明书中所定义。义如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
磺酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种磺酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的磺酰胺类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其作为KAT抑制剂在治疗癌症中的用途。

技术介绍

[0002]赖氨酸乙酰基转移酶(Lysine acetyltransferases；KATs)是一类能够催化乙酰基从乙酰辅酶A上转移到蛋白质底物中赖氨酸ε
‑
氨基上的酶。赖氨酸的乙酰化能够对蛋白质的功能产生影响，从而在染色体结构、基因转录调控、DNA结合能力、酶活性及稳定性、蛋白质相互作用及胞内定位中发挥着重要调节作用。KATs分为数个亚家族，其中MYST(MOZ，YBF2/SAS3，SAS2，TIP60)是最大的一个，包括KAT5(TIP60)，KAT6A(MOZ；MYST3)，KAT6B(MORF；MYST4)，KAT7(HBO；MYST2)和KAT8(MOF；MYST1)。KAT6A/B作为MYST家族中的主要成员，对发育，造血和免疫系统中的干细胞维持，和肿瘤发生发展及耐药，起着至关重要的作用。
[0003]TCGA数据库分析表明，KAT6A和KAT6B在多种肿瘤中均有扩增。其中KAT6A位于染色体8p11
‑
p12扩增子区域，在10
‑
15％的乳腺癌中扩增，其拷贝数与mRNA表达正相关，且与愈后不良相关。而KAT6A和KAT6B都在乳腺癌中显著高表达。进一步亚型分析显示，KAT6A/B高表达和ERα表达水平之间有一定的相关性，揭示KAT6A/B可能为ER
+
/HER2
‑
乳腺癌的潜在靶点。
[0004]文献报道，在KAT6A扩增的luminal型乳腺癌细胞SUM
‑
52中敲低KAT6A，克隆形成相比非成瘤细胞MCF10A有明显抑制。而RNAseq分析显示，KAT6A敲低后一些基因发生下调，其中包括ESR1和荷尔蒙应激通路相关基因。进一步的研究表明，在KAT6A高表达的ER
+
乳腺癌细胞系T47D、CAMA1中，KAT6A的敲低可以抑制克隆形成，但是在低表达的细胞系MCF7、SKBR3中则无此现象。T47D、CAMA1中敲低KAT6A可以下调ERα的表达，反之，MCF7、LY2中过表达野生型KAT6A可以上调ERα，而KAT活性丢失的突变型则无此作用，揭示了KAT功能的重要性。在T47D中过表达ERα，能够逆转KAT6A敲低对克隆形成的抑制作用，说明KAT6A的功能可能是通过对ERα表达的调控介导的。与此一致，在ESR1基因的启动子区域发现了KAT6A的富集。T47D模型体内药效实验也看到了KAT6A敲低的抑瘤效果和对ERα的下调。在T47D中，KAT6A和KAT6B的敲低都可以使ERα表达下调并抑制克隆形成，而且KAT6A作用大于KAT6B，如果两者同时敲低，则作用更明显，展现了叠加的效果。KAT6A/B选择性抑制剂CTx
‑
648在体外和体内均显示了在ER+乳腺癌中的抗肿瘤活性，且KAT6A的表达水平与CTx
‑
648的敏感性有一定相关性。在KAT6A高表达的ER
+
乳腺癌细胞中，CTx
‑
648可以下调ERα表达，H3K23Ac则可作为KAT6抑制剂的药效动力学生物标志物。综上所述，KAT6A/B抑制剂作为单药或与ER
+
/HER2
‑
乳腺癌现有疗法比如氟维司群、CDK4/6抑制剂，乃至SERD、SERCA等联用，是有临床开发价值的。
[0005]除了ER
+
/HER2
‑
乳腺癌之外，KAT6A/B抑制剂在脑胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌、卵巢
癌等瘤种中均具有潜在的应用前景，可作为适应症扩展。
[0006]公开的KAT6的抑制剂专利申请包括WO2016198507A1、WO2019243491A1、WO2019043139A1、WO2019108824A1、WO2020216701A1、WO2020002587A1、WO2020254946A1和WO2020254989A1等。

技术实现思路

[0007]本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[0008][0009]其中：
[0010]环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0011]环B为环烷基或杂环基；
[0012]各个R1、R2和R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR5、
‑
C(O)R6、
‑
C(O)OR6、
‑
OC(O)R6、
‑
NHC(O)OR6、
‑
NR7R8、
‑
C(O)NR7R8、
‑
S(O)2R6和
‑
S(O)2NR7R8；其中，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0013]各个R4相同或不同，且各自独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、
‑
OR5、
‑
C(O)R6、
‑
C(O)OR6、
‑
OC(O)R6、
‑
NHC(O)OR6、
‑
NR7R8、
‑
C(O)NR7R8、
‑
S(O)2R6、
‑
S(O)2NR7R8和其中，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0014]环C为芳基或杂芳基；
[0015]R选自氢原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和环烷基；
[0016]各个R
4a
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR9、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；环B为环烷基或杂环基；各个R1、R2和R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR5、
‑
C(O)R6、
‑
C(O)OR6、
‑
OC(O)R6、
‑
NHC(O)OR6、
‑
NR7R8、
‑
C(O)NR7R8、
‑
S(O)2R6和
‑
S(O)2NR7R8；其中，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；各个R4相同或不同，且各自独立地选自烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、
‑
OR5、
‑
C(O)R6、
‑
C(O)OR6、
‑
OC(O)R6、
‑
NHC(O)OR6、
‑
NR7R8、
‑
C(O)NR7R8、
‑
S(O)2R6、
‑
S(O)2NR7R8和其中，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；环C为芳基或杂芳基；R选自氢原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和环烷基；各个R
4a
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR9、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
NHC(O)OR
10
、
‑
NR
11
R
12
、
‑
C(O)NR
11
R
12
、
‑
S(O)2R
10
和
‑
S(O)2NR
11
R
12
；R5和R9相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R6和R
10
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烯基、炔基、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧
基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R7、R8、R
11
和R
12
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟烷基、烯基、炔基、卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基、硝基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者，R7和R8与相连接的N原子一起形成一个3至8元杂环基、或R
11
和R
12
与相连接的N原子一起形成一个3至8元杂环基，其中所述3至8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)
r
，所述的3至8元杂环基任选被选自羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、环烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓敏，费洪博，王珏，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：