一种2位取代的5-苯基-噁唑衍生物及其制备方法与作为MNK抑制剂的应用技术

本发明专利技术涉及一种2位取代的5

【技术实现步骤摘要】
一种2位取代的5
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苯基
‑
噁唑衍生物及其制备方法与作为MNK抑制剂的应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉一种2位取代的5
‑
苯基噁唑衍生物及其制备方法与作为MNK抑制剂的应用。

技术介绍

[0002]MNK(人丝裂源蛋白激酶相互作用酶)，包括两个亚型MNK1和MNK2。现已证明MNK是唯一能够在体内在eIF4E的丝氨酸209位进行磷酸化，从而调节生物体中蛋白合成。MNKs,eIF4E以及p
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eIF4E的过表达在很多肿瘤中发现，包括结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃肠癌、霍奇金淋巴瘤、成神经细胞瘤等，这些因子已经被视为致瘤基因。磷酸化的eIF4E水平的增加和过表达的MNKs也与病人糟糕的预后呈现出相关性。此外，异常调节或者过表达的磷酸化eIF4E和MNKs异常表达亦参与肿瘤的增殖，侵袭，转移以及代谢。因此MNK信号通道的抑制在药理方面不仅可以影响肿瘤的形成，而且能够增加患癌病人的存活率。我们以5
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苯基噁唑为母核设计合成了一系列的衍生物，通过调控MNK蛋白酶的活性来调节肿瘤细胞内增殖，转移等过程，从而起到治疗肿瘤的作用。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供一种5
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苯基噁唑衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于所述5
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苯基噁唑衍生物具有通式(I)所示结构：
[0004][0005]通式(I)中R1、R2、R3、R4各自独立地选自任选被一个或多个C1
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C6烷基、C1
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C6卤代烷基、C1
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C6烷基胺基、C1
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C6烷氧基、5元至6元杂环、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羰基取代的含有1
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2个氮原子的5元至6元杂环基，R5独立地选自任选被一个或多个C1
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C6烷基、C1
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C6卤代烷基、C1
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C6烷基胺基、C1
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C6烷氧基、C1
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C6烷氧基羰基、羟基取代的C1
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C6烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羰基取代的芳基或杂芳基。X优选为NH、O或S。
[0006]本专利技术所述C1
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C6烷基胺基是指氨基(
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NH2)中的一个或两个氢原子被相同或不同的上述定义的“C1
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C6烷基”取代；即可表示为
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NR1R2，R1、R2各自独立地选自H、C1
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C6烷基。
[0007]本专利技术所述C1
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C6烷氧基是指
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OR3，其中R3选自C1
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C6烷基；C1
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C6烷氧基可进一步优选C1
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C3烷氧基，更进一步优选甲氧基、乙氧基等。
[0008]本专利技术所述C1
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C6烷氧基羰基是指
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C(O)R4，其中R4选自C1
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C6烷氧基。
[0009]本专利技术所述5元至6元杂环是指环系统中具有环碳原子和1
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4个环杂原子(优选1、2、3个环杂原子)，其中每个环杂原子独立地选自氮、氧、硫；在含有一个或多个氮原子的杂
环基中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价允许。进一步优选哌嗪环、吗啉环、哌啶环、六氢吡喃环、四氢呋喃环、四氢噻吩环等。
[0010]本专利技术所述芳基优选含有6
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12个碳原子的单环或多环芳基，优选苯基、萘基等；杂芳基优选5元至6元杂芳基，5元至6元杂芳基是指杂芳基系统中具有环碳原子和1
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4个环杂原子(优选1、2、3个环杂原子)，其中每个环杂原子独立地选自氮、氧、硫。进一步优选呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、咪唑基等。
[0011]本专利技术所述卤素原子或卤素优选氟、氯、溴、碘。
[0012]上述通式(I)结构的5
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苯基噁唑衍生物优选化合物1
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30或其立体异构体、互变异构体、几何异构体或其药学上可接受的盐，
[0013][0014][0015]本专利技术的另一实施方案提供上述通式(I)结构的5
‑
苯基噁唑衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体或其药学上可接受的盐在抑制MNK1或者MNK2或其变体的激酶活性中的应用。
[0016]本专利技术的另一实施方案提供上述通式(I)结构的5
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苯基噁唑衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体或其药学上可接受的盐制备用于预防和/或治疗与MNK活性相关的肿瘤疾病的药物中的应用。所述与MNK活性相关的肿瘤疾病优选于肺癌、结肠癌、前列腺癌、白血病和乳腺癌。
[0017]本专利技术的另一实施方案提供上述通式(I)结构的5
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苯基噁唑衍生物、其立体异构
体、互变异构体、几何异构体或其药学上可接受的盐在制备MNK1和/或MNK2抑制剂中的应用。
[0018]本专利技术的另一实施方案提供一种药物组合物，其特征在于该药物组合物以上述通式(I)结构的5
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苯基噁唑衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分。该药物组合物还可包括药学上可接受的辅料。该药物组合物还可包括其他MNK1和/或MNK2抑制剂。其剂型可以为固体制剂、液体制剂或半固体制剂，优选片剂、胶囊、注射剂等。
[0019]本专利技术的方法与技术通常根据本领域已知的传统方法实施，除另有说明。本专利技术中所描述的术语根据化学、生物学、药理学命名，实验方法与技术为本领域已知且常用的。化学合成学、化学分析学、医药制法及调配，患者的治疗法均采用标准技术。除另有说明，否则本专利技术中所使用的科学与技术术语应具有那些本领域普通技术人员通常理解的含义。但下列术语具有如下定义：
[0020]化合物的药学上可以接受的盐指本专利技术化合物与酸或者碱所形成的可以用作药物的盐，包括有机盐和无机盐。示例性的酸加成盐，可以形成盐的酸包括但不限于：盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸氢氟酸、乙酸、甲酸、丙酸、新戊酸、水杨酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲磺酸、己酸、过硫酸、烟酸、硼酸、抗坏血酸、氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸等)、十二烷基硫酸等。
[0021]示例性的碱加成盐，可以形成盐的碱包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱，氨水、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二乙醇胺等有机碱。
[0022]除非特别说明，本专利技术中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本专利技术的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或两种构型的混合物。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
苯基噁唑衍生物、其立体异构体、互变异构体、几何异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于所述5
‑
苯基噁唑衍生物具有通式(I)所示结构：：通式(I)中R1、R2、R3、R4各自独立地选自任选被一个或多个C1
‑
C6烷基、C1
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C6卤代烷基、C1
‑
C6烷基胺基、C1
‑
C6烷氧基、5元至6元杂环、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羰基取代的含有1
‑
2个氮原子的5元至6元杂环基，R5独立地选自任选被一个或多个C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6烷基胺基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷氧基羰基、羟基取代的C1
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C6烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羰基取代的芳基或杂芳基。X优选为NH、O或S。2.权利要求1所述的式(I)结构的5
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苯基噁唑衍生物选自化合物1
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30或其立体异构体、互变异构体、几何异构体或其药学上可接受的盐，
3.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：江涛，靳鑫，李茂伟，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：