作为CDK选择性抑制剂的新型哒嗪酮化合物制造技术

本发明专利技术提供了式（I）的哒嗪酮化合物或其药学上可接受的盐，其中环A、B、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3和R4如本文所述，其可用作CDK选择性抑制剂，例如CDK2或CDK4抑制剂，本发明专利技术还提供了包括该哒嗪酮化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及其在治疗过度增殖性疾病例如癌症中的用途。的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为CDK选择性抑制剂的新型哒嗪酮化合物


[0001]本专利技术涉及可用作CDK选择性抑制剂的新型哒嗪酮化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还涉及包含一种或更多种此类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，以及此类化合物或其药学上可接受的盐在治疗过度增殖性疾病例如癌症中的用途。

技术介绍

[0002]细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，是一种由细胞周期催化激酶亚基和调节亚基组成的异二聚体复合物，是参与细胞周期调节的关键激酶，其活性依赖于细胞周期蛋白的结合和激活，在调节细胞周期和基因转录中起关键作用（Malumbres，M.（2014），“Cyclin
‑
dependent kinases.
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Genome Biol 15(6)：122）。最初因其在调节细胞周期中的作用而被发现。根据CDK功能的不同，可以将其主要分为两大类。一类CDK参与细胞周期调控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；另一大类CDK参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
[0003]肿瘤通常被认为是由一群增殖异常活跃的细胞所构成，其基本特征为过度活化、持续的细胞增殖，因此通过诱导细胞周期阻滞可有效抑制肿瘤的生长。
[0004]由于CDK活性为细胞分裂所必需，而在肿瘤细胞中又常有CDK活性增强，因此长期以来，CDK一直被认为是抗肿瘤及其他增殖失调疾病药物研发的较好靶点。CDK抑制剂对细胞周期控制起着至关重要的作用，可以阻断细胞的周期，控制细胞的增殖，从而达到抗肿瘤的目的。CDK靶向小分子抑制剂类药物具有很高的开发价值，发展空间大，对于在该领域内探索新的抗肿瘤药物具有重大的意义。
[0005]CDK抑制剂也可用于治疗心血管病症如再狭窄和动脉粥样硬化和由异常细胞增殖所致的其他血管病症。
[0006]目前已有的CDK抑制剂专利申请包括，如WO2015101293A1、WO2016015605A1、WO2016194831A1、WO2019161224A1、WO2020224568A1等等。由于巨大的市场需求，所以仍有必要继续研发低毒高效的CDK抑制剂，尤其是针对特定CDK具有较高选择性的CDK选择性抑制剂。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在提供一类结构新颖（哒嗪酮化合物）的选择性地作用于CDK2/4的抑制剂。
[0008]在一方面，本专利技术涉及一种式（I）的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：环A是任选取代的含有0、1或2个选自O或N的杂原子的5
‑
或6
‑
元单环；环A与环B相稠合形成稠环；R1选自氢或C1‑6烷基；R2选自氢或卤素；R3选自氢或氧代（=O）；R4选自氢、C1‑6烷基或
‑
NR
a
R
b
，其中R
a
和R
b
各自独立地选自氢或C1‑6烷基；当代表双键时，X1选自C；当代表单键时，X1选自CH或N；X2、X3和X4各自独立地选自CH或N。
[0009]根据一些实施方案，在本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐中，环A与环B相稠合形成选自以下的稠环：或，其余变量如本专利技术所定义。
[0010]根据一些实施方案，在本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐中，结构单元选自或，其余变量如本专利技术所定义。
[0011]根据一些实施方案，本专利技术的化合物具有式（Ia）所示的结构：
，其余变量如本专利技术所定义。
[0012]根据一些实施方案，本专利技术的化合物具有式（Ib）所示的结构：，其余变量如本专利技术所定义。
[0013]根据一些实施方案，在本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐中，R1选自氢或C1‑3烷基，其余变量如本专利技术所定义。
[0014]根据一些实施方案，在本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐中，R1选自氢、或，其余变量如本专利技术所定义。
[0015]根据一些实施方案，在本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐中，R2选自氢、F、Cl、Br或I，其余变量如本专利技术所定义。
[0016]根据一些实施方案，在本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐中，R3选自氢或氧代（=O），其余变量如本专利技术所定义。
[0017]根据一些实施方案，在本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐中，R4选自氢、C1‑3烷基或
‑
NR
a
R
b
，其中R
a
和R
b
各自独立地选自氢或C1‑3烷基，其余变量如本专利技术所定义。
[0018]根据一些实施方案，在本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐中，R4选自氢、甲基
或，其余变量如本专利技术所定义。
[0019]根据一些实施方案，在本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐中，R1选自氢或C1‑3烷基；R2选自氢、F、Cl、Br或I；R3选自氢或氧代（=O）；R4选自氢、C1‑3烷基或
‑
NR
a
R
b
，其中R
a
和R
b
各自独立地选自氢或C1‑3烷基，其余变量如本专利技术所定义。
[0020]根据一些实施方案，在本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐中，结构单元选自或，其余变量如本专利技术所定义。
[0021]根据一些实施方案，在本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐中，结构单元选自、，或，其余变量如本专利技术所定义。
[0022]根据一些实施方案，在本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐中，结构单元选自、、，或，其余变量如本专利技术所定义。
[0023]根据一些实施方案，本专利技术的化合物选自以下结构之一：
、、、，和。
[0024]在另一方面，本专利技术涉及一种药物组合物，该药物组合物包括如本文提供的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或辅料。
[0025]在还一方面，本专利技术涉及一种治疗有需要的受试者的过度增殖性疾病例如癌症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文提供的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
[0026]在还一方面，本专利技术涉及如本文提供的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗过度增殖性疾病例如癌症。
[0027]在还一方面，本专利技术涉及如本文提供的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病例如癌症的药物中的用途。
[0028]在还一方面，本专利技术涉及用于治疗过度增殖性疾病例如癌症的试剂盒，该试剂盒包含：如本文提供的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，或包含如本文提供的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料的药物组合物，容器和任选的指示治疗的包装插页或标签。
具体实施方式
[0029]现在将详述某些实施方案，其实例在随附的具体实施方式中说本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式（I）的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A是任选取代的含有0、1或2个选自O或N的杂原子的5
‑
或6
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元单环；环A与环B相稠合形成稠环；R1选自氢或C1‑6烷基；R2选自氢或卤素；R3选自氢或氧代（=O）；R4选自氢、C1‑6烷基或
‑
NR
a
R
b
，其中R
a
和R
b
各自独立地选自氢或C1‑6烷基；当代表双键时，X1选自C；当代表单键时，X1选自CH或N；X2、X3和X4各自独立地选自CH或N。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A与环B相稠合形成选自以下的稠环：或。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自或。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式（Ia）所示的结构：
。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式（Ib）...

【专利技术属性】
技术研发人员：任峰，丁晓，王亚洲，孟繁烨，刘金鑫，曹中莹，
申请(专利权)人：英矽智能科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：