杂芳基衍生物化合物、及其用途制造技术

本公开涉及杂芳基衍生物及其用途。本公开的杂芳基衍生物表现出对EGFR和/或HER2的优异抑制活性，因此可以有效地用作EGFR和/或HER2相关疾病的治疗剂。相关疾病的治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基衍生物化合物、及其用途


[0001]本公开涉及杂芳基衍生化合物及其医药用途。具体地，本公开涉及具有EGFR和/或HER2抑制活性的杂芳基衍生化合物。

技术介绍

[0002]蛋白激酶通过充当分子开关参与信号通路，并且细胞中激酶引起的靶蛋白的活性和非活性之间的转换必须被平稳地调节。如果激活和非激活状态之间的转换被异常调节，细胞内信号传递被过度激活或失活，导致不可控的细胞分裂和增殖。特别地，由蛋白激酶基因的突变、扩增和/或过表达引起的异常活化导致各种肿瘤的发展和进展，或者在各种疾病如炎性疾病、脑变性疾病和自身免疫性疾病等的发作中起决定性作用。
[0003]表皮生长因子受体(EGFR)，ErbB家族中的一种受体酪氨酸激酶，在许多上皮细胞肿瘤中异常活跃，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、神经胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、结肠直肠癌、直肠腺癌、头颈部癌、胃癌和前列腺癌。众所周知，EGFR
‑
酪氨酸激酶的激活导致连续的细胞增殖、侵入周围组织、远处转移和血管生成，并增加细胞存活。
[0004]此外，已知EGFR Del19或EGFR L858R(一种EGFR突变)是非小细胞肺癌和头颈癌的主要原因，并且已经开发了针对这些突变的治疗剂易瑞沙和特罗凯，并且目前正在临床实践中使用。然而，当将这些药物用于患者时，观察到了导致基于药物结构的EGFR二次突变的获得性耐药性，并且还发现这是耐药性的真正主要原因。当第一代EGFR抑制剂平均使用约10个月时，位于EGFR激酶看门人的称为T790M突变的获得性耐药发生，因此第一代EGFR抑制剂无效。换句话说，发生了EGFR Del19/T790M或EGFR L858R/T790M双突变，这阻止了现有治疗剂表现出药效。已经开发出来奥西替尼，其是一种第三代EGFR
‑
TKI靶向药物，根据EGFR T790M突变，它对耐药性表现出高反应性，但据报道它也会导致耐药性(Niederst MJ.等人，Clin Cancer Res，2015，17(21):3924
–
3933)。EGFR C797S突变被认为是导致对奥西莫替尼耐药的主要机制之一，据报道，约40％的临床试验患者具有EGFR C797S突变(Thress KS.等人，Nature Medicine，2015，21:560
‑
562)。因此，EGFR Del19/C797S(EGFR DC)或EGFR L858R/C797S(EGFR LC)可能是主要目标。
[0005]此外，表达EGFR稀有(或不常见)和药物抗性突变的L861Q、G719A、S768I、L718Q、G724S等也可能是潜在的靶标。
[0006]同时，HER2(人类表皮生长因子受体2；也称为ErbB2)，是ErbB家族的受体酪氨酸激酶，与其他EGFR受体HER1(EGFR，ErbB1)、HER3(ErbB3)或HER4(ErbB4)形成同二聚体或异二聚体，并通过细胞内酪氨酸残基的自磷酸化而被激活，这在正常细胞和癌细胞中的细胞增殖、分化和存活中起重要作用(Di Fiore PP.等人，Science.1987，237(481):178
‑
182)。已知HER2在几种癌症中过表达，如乳腺癌、胃癌和卵巢癌(Hardwick RH.等人，Eur.J Surg Oncol.1997，23(1):30
‑
35；Korkaya H.等人，Oncogene.2008，27(47):6120
‑
6130)。
[0007]如上所述，对能够通过调节EGFR活性(特别是C797S突变，如EGFR Del19/C797S和EGFR L858R/C797S，EGFR罕见突变，药物抗性突变等)和/或HER2有效用于治疗EGFR和/或
HER2相关疾病的新化合物的需求日益增长。

技术实现思路

[0008]【技术问题】
[0009]本公开的目的是提供具有新结构的杂芳基衍生物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐。
[0010]本公开的另一个目的是提供一种制备杂芳基衍生化合物的方法。
[0011]本公开的另一个目的是提供杂芳基衍生化合物的药物用途，具体地，涉及包含杂芳基衍生化合物作为活性成分的用于治疗或预防EGFR和/或HE R2相关疾病的药物组合物，该化合物用于治疗或预防EGFR和/或HER2相关疾病的用途，或用于治疗或预防EGFR和/或HER2相关疾病的方法，包括施用该化合物。
[0012]【技术方案】
[0013]为了实现上述目的，本专利技术人努力研究，结果发现由化学式1表示的以下杂芳基衍生化合物抑制EGFR和/或HER2激活的细胞的增殖，并完成了本专利技术。
[0014]杂芳基衍生物化合物
[0015]本专利技术提供以下化学式1表示的化合物、其旋光异构体、或其药学上可接受的盐:
[0016][化学式1][0017][0018]在化学式1中,
[0019]X1至X3各自独立地为CH或N；
[0020]R
X
为
‑
H、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氨基烷基、
‑
NH2、
‑
NH(
‑
C1‑6烷基)或
‑
N(
‑
C1‑6烷基)(
‑
C1‑6烷基)；
[0021]Y为
‑
C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
芳基、
‑
(CH2)
n
氢芳基、
‑
(CH2)
n
杂芳基或
‑
(CH2)
n
氢杂芳基，其中
‑
(CH2)
n
芳基、
‑
(CH2)
n
氢芳基、
‑
(CH2)
n
杂芳基或
‑
(CH2)
n
氢杂芳基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氨基烷基、
‑
C1‑6羟基烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烯基、
‑
C1‑6炔基、
‑
CN、
‑
(C＝O)NR1R2、
‑
(C＝O)OR3、
‑
NR4R5、
‑
OR6、
‑
卤素、＝O、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基或
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.以下化学式1表示的化合物、其旋光异构体、或其药学上可接受的盐:[化学式1]在化学式1中,X1至X3各自独立地为CH或N；R
X
为
‑
H、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氨基烷基、
‑
NH2、
‑
NH(
‑
C1‑6烷基)或
‑
N(
‑
C1‑6烷基)(
‑
C1‑6烷基)；Y为
‑
C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
芳基、
‑
(CH2)
n
氢芳基、
‑
(CH2)
n
杂芳基或
‑
(CH2)
n
氢杂芳基，其中
‑
(CH2)
n
芳基、
‑
(CH2)
n
氢芳基、
‑
(CH2)
n
杂芳基或
‑
(CH2)
n
氢杂芳基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氨基烷基、
‑
C1‑6羟基烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烯基、
‑
C1‑6炔基、
‑
CN、
‑
(C＝O)NR1R2、
‑
(C＝O)OR3、
‑
NR4R5、
‑
OR6、
‑
卤素、＝O、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基或
‑
卤素；n为0、1、2、3或4；R1至R3各自独立地为
‑
H、
‑
C1‑6烷基或环烷基；R4和R5各自独立地为
‑
H或
‑
C1‑6烷基；R6为
‑
H、
‑
C1‑6烷基或苯基，其中所述苯基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基或卤素；R
Y1
至R
Y5
各自独立地为
‑
H或
‑
C1‑6烷基，或R
Y2
和R
Y3
可彼此连接以形成环烷基或杂环烷基，R
Y4
和R
Y5
可彼此连接以形成环烷基或杂环烷基，且R
Y3
和R
Y4
可彼此连接以形成芳基或杂芳基；L为
‑
(CH2)m
‑
、
‑
C(＝O)
‑
或不存在；m为0、1、2、3或4；环Z为芳基、杂芳基、氢芳基、氢杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、氢芳基、氢杂芳基、环烷基或杂环烷基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氰基烷基、
‑
C1‑6羟基烷基、
‑
C1‑6氨基烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烯基、
‑
C1‑6炔基、
‑
CN、
‑
NR7R8、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
S
‑
C1‑6烷基、
‑
S
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C(＝O)O
‑
C1‑6烷基、
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝N
‑
O
‑
C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、＝O、
‑
卤素或Z1，或所述芳基、杂芳基、氢芳基、氢杂芳基、环烷基或杂环烷基环中的两个或更多个取代基可彼此连接以形成稠合的环或螺环，其中所述稠合的环或螺环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
卤素或Z1；
R7和R8各自独立地为
‑
H、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氨基烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
NH
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
(C＝O)
‑
C1‑6烷基或
‑
(C＝O)
‑
C1‑6卤代烷基；Z1为环烷基、杂环烷基、杂二环烷基、杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基、
‑
NH
‑
杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂二环烷基、杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基在环中包含选自以下的至少之一：N、O、P、P(＝O)和S，且所述杂环烷基、杂二环烷基、杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基、
‑
NH
‑
杂环烷基、芳基或杂芳基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氨基烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
NH
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
C1‑6烯基、
‑
C1‑6炔基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基、＝O、
‑
NR9R
10
、
‑
卤素、环烷基或Z2；R9和R
10
各自独立地为
‑
H或
‑
C1‑6烷基；Z2为杂环烷基、杂二环烷基、杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基、
‑
NH
‑
杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂二环烷基、杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基在环中包含选自以下的至少之一：N、O、P、P(＝O)和S，且所述杂环烷基、杂二环烷基、杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基、
‑
NH
‑
杂环烷基、芳基或杂芳基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氨基烷基、
‑
C1‑6羟基烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烯基、
‑
C1‑6炔基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基、＝O、
‑
NR
11
R
12
、环烷基或Z3；R
11
和R
12
各自独立地为
‑
H或
‑
C1‑6烷基；且Z3为杂环烷基、杂二环烷基、杂螺烷基
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基、杂二环烷基、杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基在环中包含选自以下的至少之一：N、O、P、P(＝O)和S，且所述杂环烷基、杂二环烷基、杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基或环烷基。2.权利要求1所述的化学式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，其中X1至X3各自独立地为CH或N；R
X
为
‑
H、
‑
NH2、
‑
NH(
‑
C1‑6烷基)或
‑
N(
‑
C1‑6烷基)(
‑
C1‑6烷基)；Y为
‑
C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
芳基、
‑
(CH2)
n
杂芳基或
‑
(CH2)
n
氢杂芳基，其中
‑
(CH2)
n
芳基、
‑
(CH2)
n
杂芳基或
‑
(CH2)
n
氢杂芳基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烯基、
‑
C1‑6炔基、
‑
CN、
‑
(C＝O)NR1R2、
‑
(C＝O)OR3、
‑
NR4R5、
‑
OR6、
‑
卤素、＝O、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基中至少一个H可取代有
‑
卤素；n为0、1或2；R1至R3各自独立地为
‑
H、
‑
C1‑6烷基或环烷基；R4和R5各自独立地为
‑
H或
‑
C1‑6烷基；R6为
‑
C1‑6烷基或苯基，其中所述苯基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基或卤素；R
Y1
至R
Y5
各自独立地为
‑
H或
‑
C1‑6烷基，或R
Y2
和R
Y3
可彼此连接以形成环烷基，且R
Y3
和R
Y4
可彼此连接以形成芳基；
L为
‑
(CH2)m
‑
、
‑
C(＝O)
‑
或不存在；m为0、1或2；环Z为芳基、杂芳基、氢杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、氢杂芳基、环烷基或杂环烷基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氰基烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烯基、
‑
C1‑6炔基、
‑
CN、
‑
NR7R8、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
S
‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C(＝O)O
‑
C1‑6烷基、
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝N
‑
O
‑
C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、＝O、
‑
卤素或Z1，或所述芳基、杂芳基、氢杂芳基、环烷基或杂环烷基环的两个或更多个取代基可彼此连接以形成稠合的环或螺环，其中所述稠合的环或螺环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基或Z1；R7和R8各自独立地为
‑
H、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
NH
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
(C＝O)
‑
C1‑6烷基或
‑
(C＝O)
‑
C1‑6卤代烷基；Z1为环烷基、杂环烷基、杂二环烷基、杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基、
‑
NH
‑
杂环烷基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂二环烷基、杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基在环中包含选自以下的至少之一：N、O、P、P(＝O)和S，且所述杂环烷基、杂二环烷基、杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基、
‑
NH
‑
杂环烷基或杂芳基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氨基烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烯基、
‑
C1‑6炔基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基、＝O、
‑
NR9R
10
、
‑
卤素、环烷基或Z2；R9和R
10
各自独立地为
‑
H或
‑
C1‑6烷基；Z2为杂环烷基、杂二环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基、杂二环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基在环中包含选自以下的至少之一：N、O、P、P(＝O)和S，且所述杂环烷基、杂二环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6羟基烷基、
‑
C1‑6烯基、
‑
C1‑6炔基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基、＝O、
‑
NR
11
R
12
、环烷基或Z3；R
11
和R
12
各自独立地为
‑
H或
‑
C1‑6烷基；且Z3为杂环烷基、杂二环烷基或
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基、杂二环烷基或
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基在环中包含选自以下的至少之一：N、O、P、P(＝O)和S，且所述杂环烷基、杂二环烷基或
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基或环烷基。3.权利要求1所述的化学式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，其中X1为N；X2和X3各自独立地为CH或N；且R
X
为
‑
H、
‑
NH2，或
‑
NH(
‑
C1‑6烷基)。4.权利要求1所述的化学式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，其中Y为
‑
C1‑6烷基、
‑
(CH2)
n
芳基、
‑
(CH2)
n
杂芳基或
‑
(CH2)
n
氢杂芳基，其中
‑
(CH2)
n
芳基、
‑
(CH2)
n
杂芳基或
‑
(CH2)
n
氢杂芳基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6炔基、
‑
CN、
‑
(C＝O)NH
‑
环烷基、
‑
(C＝O)O
‑
C1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
O(C1‑6烷基)、
‑
O
‑
苯基、
‑
卤素、＝O、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述杂环烷基、芳基或杂芳基中至少一个H可取代有
‑
卤素；
n为0或1；且R
Y1
至R
Y5
各自独立地为
‑
H或
‑
C1‑6烷基，或R
Y2
和R
Y3
可彼此连接以形成3
‑
至6
‑
元环烷基，且R
Y3
和R
Y4
可彼此连接以形成苯基。5.权利要求1所述的化学式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，其中L为
‑
(CH2)m
‑
、
‑
C(＝O)
‑
或不存在；m为0或1；环Z为芳基、杂芳基、氢杂芳基、3
‑
至7
‑
元环烷基或5
‑
至7
‑
元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、氢杂芳基、3
‑
至7
‑
元环烷基或5
‑
至7
‑
元杂环烷基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氰基烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烯基、
‑
C1‑6炔基、
‑
CN、
‑
NR7R8、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
S
‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C(＝O)O
‑
C1‑6烷基、
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基、
‑
C(＝N
‑
O
‑
C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、＝O、
‑
卤素或Z1，其中所述芳基、杂芳基、氢杂芳基、3
‑
至7
‑
元环烷基或5
‑
至7
‑
元杂环烷基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基或
‑
卤素，或所述芳基、杂芳基、氢杂芳基、3
‑
至7
‑
元环烷基或5
‑
至7
‑
元杂环烷基环中的两个或更多个取代基可彼此连接以形成稠合的环或螺环，其中所述稠合的环或螺环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基或Z1；R7和R8各自独立地为
‑
H、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
(C＝O)
‑
C1‑6烷基或
‑
(C＝O)
‑
C1‑6卤代烷基；Z1为3
‑
至7
‑
元环烷基、5
‑
至7
‑
元杂环烷基、6
‑
至10
‑
元杂二环烷基、6
‑
至10
‑
元杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基、
‑
NH
‑
杂环烷基或杂芳基，其中所述5
‑
至7
‑
元杂环烷基、6
‑
至10
‑
元杂二环烷基、6
‑
至10
‑
元杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基在环中包含选自以下的至少之一：N、O、P、P(＝O)和S，且所述5
‑
至7
‑
元杂环烷基、6
‑
至10
‑
元杂二环烷基、6
‑
至10
‑
元杂螺烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基、
‑
(C＝O)
‑
杂环烷基、
‑
NH
‑
杂环烷基或杂芳基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氨基烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6烯基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基、＝O、
‑
N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、
‑
卤素、环烷基或Z2；Z2为5
‑
至7
‑
元杂环烷基、6
‑
至10
‑
元杂二环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基，其中所述5
‑
至7
‑
元杂环烷基、6
‑
至10
‑
元杂二环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基在环中包含选自以下的至少之一：N、O和S，且所述5
‑
至7
‑
元杂环烷基、6
‑
至10
‑
元杂二环烷基或
‑
NH
‑
杂环烷基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6羟基烷基、
‑
C1‑6烯基、
‑
C1‑6炔基、
‑
C(＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
S(＝O)2‑
C1‑6烷基、＝O、
‑
N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、3
‑
至7
‑
元环烷基或Z3；和Z3为5
‑
至7
‑
元杂环烷基、6
‑
至10
‑
元杂二环烷基或
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基，其中所述5
‑
至7
‑
元杂环烷基、6
‑
至10
‑
元杂二环烷基或
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基在环中包含选自以下的至少之一：N、O和S，且所述5
‑
至7
‑
元杂环烷基、6
‑
至10
‑
元杂二环烷基或
‑
C1‑6烷基
‑
杂环烷基环中至少一个H可取代有
‑
C1‑6烷基或3
‑
至7
‑
元环烷基。6.权利要求1所述的化学式I表示的化合物、其旋光异构体或其药学上可接受的盐，其中化学式1表示的化合物选自以下化合物:(1)(R)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(2)(S)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；
(3)(S)
‑6‑
(3
‑
苄基异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(4)(R)
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(5)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(6)(R)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑2‑
甲氧基苯基)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(7)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑4‑
吗啉代苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(8)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(9)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑5‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑4‑
吗啉代苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(10)(R)
‑
1'
‑
(4
‑
((6
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)苯基)
‑
N,N
‑
二甲基
‑
[1,4'
‑
联哌啶]
‑4‑
胺；(11)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(12)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(甲基磺酰基)
‑5‑
(4
‑
吗啉代哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(13)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
(甲基磺酰基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(14)(R)
‑2‑
(3
‑
((6
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯基)
‑2‑
甲基丙腈；(15)(R)
‑2‑
(3
‑
((6
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑2‑
甲基丙腈；(16)(R)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
(3
‑
苯氧基苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(17)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(18)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(19)(R)
‑
N1‑
(6
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
N4‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑
N4‑
甲基苯
‑
1,4
‑
二胺；(20)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑5‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(21)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(22)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
(二甲基氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑2‑
甲氧基苯基)嘧啶
‑4‑
胺；
(23)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
(三氟甲基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(24)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
(甲基磺酰基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(25)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
乙基
‑2‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(26)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑
1)
‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(27)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(28)(R)
‑6‑
(3
‑
(2
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(29)(R)
‑6‑
(3
‑
(3
‑
氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(30)(R)
‑6‑
(3
‑
(2,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(31)(R)
‑6‑
(3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(32)(R)
‑6‑
(3
‑
(2,3
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(33)(R)
‑6‑
(3
‑
(4
‑
氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(34)(R)
‑6‑
(3
‑
(2,4
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(35)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
(噻吩
‑2‑
基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(36)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
(萘
‑1‑
基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(37)(R)
‑6‑
(3
‑
(3
‑
乙炔基苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(38)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
(6
‑
甲基吡啶
‑3‑
基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(39)(R)
‑6‑
(3
‑
(3
‑
([1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑7‑
基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(40)(R)
‑6‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
硫吗啉代苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(41)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
(3
‑
甲氧基苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(42)(R)
‑6‑
(3
‑
甲基
‑3‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(43)(R)
‑3‑
(2
‑
(6
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)异噁唑烷
‑3‑
基)苯甲酸异丙酯；(44)(R)
‑
N
‑
环己基
‑3‑
(2
‑
(6
‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)异噁唑烷
‑3‑
基)苯甲酰胺；(45)(R)
‑6‑
(3
‑
(3
′
,5
‑
二氟
‑
[1,1
′‑
联苯]
‑3‑
基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(46)(R)
‑
N,N
‑
二甲基
‑7‑
(2
‑
甲基
‑4‑
((6
‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
胺；(47)(R)
‑
N,N
‑
二甲基
‑2‑
(2
‑
甲基
‑4‑
((6
‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)
‑2‑
氮杂螺[3.5]壬
‑7‑
胺；(48)(R)
‑3‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
((R)
‑3‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1,2,3,4,4a,5
‑
六氢苯并[b]吡嗪并[1,2
‑
d][1,4]噁嗪
‑8‑
胺；(49)(6aR,8S)
‑8‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
甲氧基
‑
N
‑
(6
‑
((R)
‑3‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
6,6a,7,8,9,10
‑
六氢苯并[b]吡啶并[1,2
‑
d][1,4]噁嗪
‑3‑
胺；(50)N
‑
(4
‑
(4
‑
(5
‑
乙基六氢吡咯并[3,4
‑
c]吡咯
‑
2(1H)
‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑2‑
甲氧基苯基)
‑6‑
((R)
‑3‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(51)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(52)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(53)(R)
‑
N
‑
(3
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(54)(R)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(55)(R)
‑
N
‑
(2
‑
乙氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(56)N
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑2‑
(((R)
‑
1,1,1
‑
三氟丙
‑2‑
基)氧基)苯基)
‑6‑
((R)
‑3‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(57)N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
((1R,4R)
‑5‑
甲基
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚
‑2‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
((R)
‑3‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(58)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(59)N
‑
(4
‑
((1R,4R)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚
‑5‑
基)
‑2‑
甲氧基苯基)
‑6‑
((R)
‑3‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(60)(R)
‑1‑
(4
‑
(1
‑
(3
‑
甲氧基
‑4‑
((6
‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)哌啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)乙
‑1‑
酮；(61)(R)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基
‑
3,3
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑2‑
甲氧基苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；
(62)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(63)(R)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基)
‑
[1,4
′‑
联哌啶]
‑1′‑
基)
‑2‑
甲氧基苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(64)(R)
‑
N
‑
(4
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)
‑2‑
甲氧基苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(65)(R)
‑
N
‑
(4
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)硫基)
‑2‑
甲氧基苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(66)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
硫吗啉代苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(67)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(68)(R)
‑
N
‑
(4
‑
(4
‑
烯丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(69)N
‑
(4
‑
((R)
‑3‑
(二甲基氨基)吡咯烷
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
((R)
‑3‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(70)N
‑
(4
‑
((S)
‑2‑
((二甲基氨基)甲基)吡咯烷
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
((R)
‑3‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(71)(R)
‑
N
‑
(1
‑
(1
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(72)(R)
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)(4
‑
((6
‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)甲酮；(73)(R)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(74)N
‑
(5
‑
((1S,4S)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚
‑5‑
基)
‑2‑
氟吡啶
‑3‑
基)
‑6‑
((R)
‑3‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(75)(R)
‑1‑
(4
‑
((6
‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)吡咯烷
‑2‑
酮；(76)(R)
‑2‑
甲基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)异吲哚啉
‑1‑
酮；(77)(R)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(78)(R)
‑
N
‑
(6
‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
胺；(79)(R)
‑
N
‑
(5
‑
(4
‑
(二甲基氨基)哌啶
‑1‑
基)吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(80)(R)
‑
N
‑
(8
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑
2,3
‑
二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯
‑5‑
基)
‑6‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(81)(R)
‑1‑
环丙基
‑4‑
(3
‑
甲氧基
‑4‑
((6
‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)
‑
1,4
‑
氮杂磷杂环己烷4
‑
氧化物；(82)N
‑
(4
‑
((2R,6S)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉代)苯基)
‑6‑
((R)
‑3‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(83)6
‑
((R)
‑3‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
((R)
‑7‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(84)(R)
‑
N,N
‑
二甲基
‑
1'
‑
(4
‑
((6
‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)
‑
[1,4'
‑
联哌啶]
‑4‑
胺；
(85)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)
‑
[1,4'
‑
联哌啶]
‑
1'
‑
基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙酰胺；(86)3
‑
氯
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
(4
‑
(六氢吡咯并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
2(1H)
‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙酰胺；(87)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(2,4
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
[1,4'
‑
联哌啶]
‑
1'
‑
基)苯基)丙酰胺；(88)(R)
‑7‑
(5
‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑4‑
((6
‑
(3
‑
苯基异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)
‑
N,N
‑
二甲基
‑7‑
氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
胺；(89)(R)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
(萘
‑2‑
基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(90)(R)
‑6‑
(3
‑
(3,4
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(91)(R)
‑
N
‑
(5
‑
乙基
‑2‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)
‑6‑
(3
‑
(4
‑
氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
胺；(92)(R)
‑6‑
(3
‑
(2,3
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
乙基
‑2‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(93)(R)
‑6‑
(3
‑
(2,4
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
乙基
‑2‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(94)(R)
‑6‑
(3
‑
(2,5
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(5
‑
乙基
‑2‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(95)(R)
‑6‑
(3
‑
(2,4
‑
二氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
‑4‑
胺；(96)(R)
‑6‑
(3
‑
(4
‑
氟苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)嘧啶
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李尹镐，黄善娥，沈潾燮，田铉琥，都佑美，柳希先，孙正范，金南斗，金圣桓，郑弘烈，李荣伊，
申请(专利权)人：株式会社沃若诺伊，
类型：发明
国别省市：