氯吡格雷包合物共晶、药物组合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种氯吡格雷包合物共晶，包括共晶配体，以及被共晶配体包合的药物活性成分；药物活性成分为氯吡格雷，共晶配体为环糊精，具体为γ环糊精。氯吡格雷与γ环糊精形成的包合物共晶具有更好的水溶性、更高的熔点与更好的稳定性，以及更明确的晶体结构。此外，本发明专利技术融合溶剂注入法制备纳米粒和反溶剂法结晶，结合合适的加热温度，能够实现氯吡格雷与环糊精形成的包合物共晶的制备，且制备方法简单易行，便于推广应用。便于推广应用。便于推广应用。

【技术实现步骤摘要】
氯吡格雷包合物共晶、药物组合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及精细化工与应用领域，特别是涉及一种氯吡格雷包合物共晶、药物组合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类抗血小板药物，用于预防周围血管疾病、冠状动脉疾病和脑血管疾病的血栓形成，分子式为C
16
H
18
ClNO6S2，分子量为419.91。氯吡格雷几乎不溶于水，并且氯吡格雷由于其分子结构中的手性中心有一个不稳定的质子、易被外消旋化以及甲酯基易发生水解，导致氯吡格雷游离碱存在稳定性差的问题。抗氧化剂并不能阻止这种降解，同时较高的pH值进一步增强了氯吡格雷的不稳定性，这表明氯吡格雷理论上应该与酸成盐更稳定。然而，氯吡格雷不易与常规酸形成固体盐，传统方法制备得到一种硫酸氢盐形式的氯吡格雷，这也是市场上最为常见的氯吡格雷成盐的形式。
[0003]硫酸氢氯吡格雷为白色至类白色粉末，易溶于甲醇，微溶于二氯甲烷，不溶于庚烷和乙醚，是多晶型化合物，已报道的晶型有7种，其中有5种晶型都会包裹溶剂，导致产品的毒副作用增加，不容易入药。同时，硫酸氢盐形态的氯吡格雷的稳定性不足以最大限度地避免氯吡格雷的降解和外消旋化。
[0004]环糊精(CD)是一类环状低聚糖，是淀粉在葡萄糖基转移酶的作用下生成的，葡萄糖基转移酶通常是由芽孢杆菌属的某些种产生的。环糊精具有内疏水、外亲水的立体手性空腔。环糊精结构的空腔内侧由两圈氢原子及一圈糖苷键的氧原子组成，处于C
‑
H键的屏蔽之下，所以环糊精内腔是疏水的，而环糊精分子的外侧由于羟基的聚集而呈亲水性。环糊精是由葡萄糖组成的，所以具有无毒、无害、无副作用，并且能被人体吸收等特性，具有淀粉的通用性质，可被用作药物的填料及粘结剂，在医药、食品、化工、材料、环保和分析化学等领域应用广泛。

技术实现思路

[0005]基于此，本专利技术提供了一种氯吡格雷包合物共晶，相对于氯吡格雷原料，其具有更好的水溶性与更高的熔点，同时还具有更好的稳定性与明确的晶体结构。
[0006]本专利技术通过如下技术方案实现。
[0007]一种氯吡格雷包合物共晶，包括共晶配体，以及被所述共晶配体包合的药物活性成分；所述药物活性成分为氯吡格雷，所述共晶配体为环糊精。
[0008]在其中一个实施例中，所述环糊精为γ
‑
环糊精。
[0009]在其中一个实施例中，氯吡格雷/γ环糊精包合物共晶的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(
°
)角处具有特征衍射峰：
[0010]5.751
°±
0.5
°
、5.986
°±
0.5
°
、7.572
±
0.5
°
、10.098
°±
0.5
°
、10.502
°±
0.5
°
、11.724
°±
0.5
°
、13.946
°±
0.5
°
、15.553
°±
0.5
°
、16.055
°±
0.5
°
、17.561
°±
0.5
°
、19.622
°±
0.5
°
、21.246
°±
0.5
°
、21.831
°±
0.5
°
、23.453
°±
0.5
°
与34.783
°±
0.5
°
。
[0011]在其中一个实施例中，氯吡格雷/γ环糊精包合物共晶的X射线粉末衍射图谱基本如图5所示。
[0012]在其中一个实施例中，氯吡格雷/γ环糊精包合物共晶的熔点为329℃
±
5℃。
[0013]在其中一个实施例中，所述氯吡格雷包合物共晶中，所述氯吡格雷的质量百分比为18.5％～20.5％。
[0014]本专利技术还提供一种如上所述的氯吡格雷包合物共晶的制备方法，包括如下步骤：
[0015]将氯吡格雷与第一溶剂混合，制备氯吡格雷溶液；
[0016]将环糊精与水混合，制备环糊精水溶液；
[0017]将所述环糊精水溶液加热至30℃～60℃，然后加入所述氯吡格雷溶液，制备混合液；
[0018]将所述混合液冷却，静置，收集析出的固体；
[0019]其中，所述第一溶剂为可与水混溶的有机溶剂。
[0020]在其中一个实施例中，所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、异丙醇与乙二醇中的一种或多种。
[0021]在其中一个实施例中，所述混合液中，所述第一溶剂与水的体积比为3:(7～60)。
[0022]在其中一个实施例中，所述混合液中，所述氯吡格雷与所述环糊精的摩尔比为1:(1～20)。
[0023]在其中一个实施例中，加入所述氯吡格雷溶液的过程满足如下条件中的一个或多个：
[0024](1)以1mL～3mL所述氯吡格雷溶液计，控制加入的时间为0.5min～30min；
[0025](2)以50rpm～1000rpm的转速搅拌所述环糊精水溶液。
[0026]本专利技术还提供一种抗血小板的药物组合物，所述药物组合物包括如上所述的氯吡格雷包合物共晶，以及载体或辅料。
[0027]本专利技术还提供如上所述的氯吡格雷包合物共晶在制备化学制剂、药物或食品中的应用。
[0028]与现有技术相比较，本专利技术的氯吡格雷包合物共晶具有如下有益效果：
[0029]本专利技术通过研究并制备得到氯吡格雷与环糊精形成的包合物共晶。与传统的包合物相比，氯吡格雷与环糊精形成的包合物共晶具有更好的水溶性，同时与氯吡格雷相比，包合物共晶的熔点明显升高，说明氯吡格雷/环糊精包合物共晶的热稳定性得到了提升。此外，氯吡格雷通过包合共晶固化之后，稳定性得到了明显的提升，具体体现为25℃下在30天内降解率低于5％，60℃下降解率低于10％。氯吡格雷/环糊精包合物共晶还具有更明确的晶体结构，具体呈现透明块状。与常规共晶制备中利用药物活性成分与共晶配体之间的氢键、静电作用等形成晶体的方式不同，本专利技术的包合物共晶利用了环糊精与氯吡格雷可形成包合物的特点，二者以主客体组装形成了包合物共晶，以增加氯吡格雷的水溶性。
[0030]进一步地，本专利技术融合溶剂注入法制备纳米粒和反溶剂法结晶，结合合适的加热温度，能够实现氯吡格雷与环糊精形成的包合物共晶的制备，并可作为氯吡格雷的中间原料用于制备固体、半固体等各种制剂形式。本专利技术的制备方法简单易行，便于推广应用。
附图说明
[0031]图1为本专利技术提供的氯吡格雷包合物共晶的制备工艺示意图；
[0032]图2为本专利技术提供的氯吡格雷与氯吡格雷包合物共晶的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯吡格雷包合物共晶，其特征在于，包括共晶配体，以及被所述共晶配体包合的药物活性成分；所述药物活性成分为氯吡格雷，所述共晶配体为环糊精。2.根据权利要求1所述的氯吡格雷包合物共晶，其特征在于，所述环糊精为γ
‑
环糊精。3.根据权利要求2所述的氯吡格雷包合物共晶，其特征在于，氯吡格雷/γ环糊精包合物共晶的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(
°
)角处具有特征衍射峰：5.751
°±
0.5
°
、5.986
°±
0.5
°
、7.572
±
0.5
°
、10.098
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0.5
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、10.502
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0.5
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、11.724
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0.5
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、13.946
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0.5
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、15.553
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0.5
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0.5
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与34.783
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0.5
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【专利技术属性】
技术研发人员：黄永焯，申欢，刘二刚，
申请(专利权)人：中科中山药物创新研究院，
类型：发明
国别省市：