【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂，特别是涉及一种伴侣制剂、伴侣制剂混悬液及其制备方法和应用。
技术介绍
1、相对于正常组织，肿瘤细胞外基质ph是酸化的，肿瘤的血管生成、转移以及肿瘤进展伴随着ph的酸化，酸化的肿瘤微环境与几种类型的离子转运蛋白的过度刺激有关，如na/h离子转运蛋白(nhe1)，hco3-/cl-离子转运蛋白，h/乳酸离子转运蛋白(mct)。此外，肿瘤中的高糖酵解代谢(warburg效应)，是产生酸性肿瘤微环境的主要因素。
2、目前，肿瘤酸性环境已经成为重要的治疗靶点，并获得了越来越多的研究。但是，相关技术中，弱碱类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用被酸性肿瘤微环境所削弱，其效果降低。
技术实现思路
1、基于此，有必要提供一种伴侣制剂、伴侣制剂混悬液及其制备方法和应用，以提高弱碱类抗肿瘤药物的肿瘤治疗效果。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种伴侣制剂，包括：
3、囊壳，包括生物相容性的载体材料和柔性调节剂；
4、渗透压调节溶液a，包封于所述囊壳内部；及
5、碱性调节剂，溶解于所述渗透压调节溶液a内。
6、在一些实施例中，所述囊壳具有下述特征中的至少一项：
7、(1)所述载体材料和所述柔性调节剂的质量比为(2～6):(0.1～0.5)；
8、(2)所述载体材料包括脂质材料；
9、可选地，所述脂质材料包括大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和
10、(3)所述柔性调节剂包括脱氧胆酸钠、胆酸钠、胆酸、丙二醇、油酸、司盘80和吐温80中的一种或多种。
11、在一些实施例中，所述渗透压调节溶液a的渗透压与血浆渗透压相同；
12、可选地，所述渗透压调节溶液a中含有的渗透压调节剂包括葡萄糖和蔗糖中的一种或多种；
13、进一步可选地，所述渗透压调节溶液a中含有的渗透压调节剂的质量占比为5～10％。
14、在一些实施例中，所述碱性调节剂满足下述条件中的至少一项：
15、(1)所述碱性调节剂和所述渗透压调节溶液a的质量体积比为(5～15)g:50ml；
16、(2)所述碱性调节剂包括碳酸盐和碳酸氢盐中的一种或多种；
17、可选地，所述碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铵中的一种或多种；
18、可选地，所述碳酸氢盐包括碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵中的一种或多种。
19、在一些实施例中，所述伴侣制剂的粒径为30nm～200nm；
20、可选地，所述伴侣制剂的平均粒径为50nm～100nm；进一步可选为50nm～80nm。
21、本专利技术的第二方面提供了一种伴侣制剂混悬剂，其包括多个第一方面的伴侣制剂，多个所述伴侣制剂分散在渗透压调节溶液b中。
22、在一些实施例中，所述渗透压调节溶液b的渗透压与血浆渗透压相同；
23、可选地，所述渗透压调节溶液b中含有的渗透压调节剂包括葡萄糖和蔗糖中的一种或多种；
24、进一步可选地，所述渗透压调节溶液b中含有的渗透压调节剂的质量占比为5～10％。
25、在一些实施方式中，多个所述伴侣制剂中包括的载体材料与所述伴侣制剂混悬液的质量体积比为(2～6)g:100ml。
26、在一些实施方式中，所述伴侣制剂混悬液的zeta电位为-20mv～-30mv。
27、本专利技术的第三方面提供了一种伴侣制剂混悬液的制备方法，包括如下步骤：
28、将所述载体材料、所述柔性调节剂与有机溶剂混合，制备类脂溶液；
29、将所述碱性调节剂和所述渗透压调节溶液a混合，制备水性溶液；
30、将所述类脂溶液和所述水性溶液混合后进行分散处理，制备初乳；
31、将所述初乳进行均质处理，制得初始混悬液；
32、采用所述渗透压调节溶液b置换所述初始混悬液中的外水相，制备所述伴侣制剂混悬液。
33、在一些实施方式中，所述载体材料、所述柔性调节剂和所述碱性调节剂的质量比为(2～6):(0.1～0.5):(5～15)。
34、在一些实施方式中，进行分散处理时，转速为6000rpm～8000rpm，分散时间为4min～8min；
35、进一步可选地，分散机的转速为6000rpm～7000rpm；分散时间为6min～8min。
36、在一些实施方式中，进行均质处理时，功率为100w～500w；均质时间为3min～9min；
37、进一步可选地，均质机的功率为300w～400w；均质时间为5min～7min。
38、在一些实施方式中，所述采用所述渗透压调节溶液b置换所述初始混悬液中的外水相的步骤包括：
39、采用超滤装置对所述初始混悬液进行浓缩，同时补充渗透压调节溶液b。
40、在一些实施方式中，所述有机溶剂包括甲醇和乙醇中的一种或多种。
41、本专利技术的第四方面提供了一种伴侣制剂冻干粉，其由第二方面的伴侣制剂混悬液或第三方面的方法制备得到的伴侣制剂混悬液经冷冻干燥制得。
42、本专利技术的第五方面提供了一种第一方面的伴侣制剂、第二方面的伴侣制剂混悬液或第三方面的方法制备得到的伴侣制剂混悬液在制备用于治疗肿瘤的药物制剂中的应用。
43、在一些实施例中，所述肿瘤包括消化道肿瘤；
44、可选地，所述消化道肿瘤包括结肠癌。
45、本专利技术的第六方面提供了一种药物制剂，包括第一方面的伴侣制剂、第二方面的伴侣制剂混悬液和第三方面的方法制备得到的伴侣制剂混悬液中的一种或多种，以及药物。
46、在一些实施例中，所述药物包括弱碱类药物；
47、可选地，所述弱碱类药物包括蒽环类药物、喜树碱类药物和长春碱类药物中的一种或多种；
48、进一步可选地，所述弱碱类药物包括阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌、喜树碱、伊立替康、长春新碱和长春瑞滨中的一种或多种；进一步可选所述弱碱类药物包括阿霉素。
49、上述提供的伴侣制剂、伴侣制剂混悬液及其制备方法和应用，其中的伴侣制剂包括囊壳、包封于囊壳内部的渗透压调节溶液a，以及溶解在渗透压调节溶液a中的碱性调节剂，并且囊壳包括生物相容性的载体材料和柔性调节剂。该伴侣制剂和弱碱类抗肿瘤药物同时用于治疗肿瘤时，由于囊壳由生物相容性的载体材料和柔性调节剂组成，则可使伴侣制剂穿透至肿瘤深部；伴侣制剂穿透至肿瘤深部后，响应于肿瘤酸性环境释放碱性调节剂，深度调控肿瘤酸性微环境，提高肿瘤微环境的ph值，可使弱碱类抗肿瘤药物以非离子结构形式存在，药物细胞通透性提高，细胞对药物的摄取率增大，从而提升弱碱类抗肿瘤药物的肿瘤治疗效果。
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1.一种伴侣制剂，其特征在于，包括：
2.如权利要求1所述的伴侣制剂，其特征在于，所述囊壳具有下述特征中的至少一项：
3.如权利要求1所述的伴侣制剂，其特征在于，所述渗透压调节溶液A的渗透压与血浆渗透压相同；
4.如权利要求1至3任一项中所述的伴侣制剂，其特征在于，所述碱性调节剂满足下述条件中的至少一项：
5.如权利要求1至3任一项所述的伴侣制剂，其特征在于，所述伴侣制剂的粒径为30nm～200nm；
6.一种伴侣制剂混悬液，其特征在于，包括多个如权利要求1至5中任一项所述的伴侣制剂，多个所述伴侣制剂分散在渗透压调节溶液B中。
7.如权利要求6所述的伴侣制剂混悬液，其特征在于，所述渗透压调节溶液B的渗透压与血浆渗透压相同；
8.如权利要求6所述的伴侣制剂混悬液，其特征在于，多个所述伴侣制剂中包括的载体材料与所述伴侣制剂混悬液的质量体积比为(2～6)g:100mL。
9.如权利要求6至8任一项所述的伴侣制剂混悬液，其特征在于，所述伴侣制剂混悬液的Zeta电位为-20mV～-30mV。p>
10.一种如权利要求6至9任一项所述的伴侣制剂混悬液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
11.如权利要求10所述的伴侣制剂混悬液的制备方法，其特征在于，所述载体材料、所述柔性调节剂和所述碱性调节剂的质量比为(2～6):(0.1～0.5):(5～15)。
12.如权利要求10至11任一项所述的伴侣制剂混悬液的制备方法，其特征在于，进行分散处理时，转速为6000rpm～8000rpm，分散时间为4min～8min；
13.如权利要求10至11任一项所述的伴侣制剂混悬液的制备方法，其特征在于，进行均质处理时，功率为100W～500W；均质时间为3min～9min；
14.如权利要求10至11任一项所述的伴侣制剂混悬液的制备方法，其特征在于，所述采用所述渗透压调节溶液B置换所述初始混悬液中的外水相的步骤包括：
15.如权利要求10至11任一项所述的伴侣制剂混悬液的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇和乙醇中的一种或多种。
16.一种伴侣制剂冻干粉，其特征在于，由如权利要求6至9任一项所述的伴侣制剂混悬液或如权利要求10至15任一项所述的方法制备得到的伴侣制剂混悬液经冷冻干燥制得。
17.一种如权利要求1至5任一项所述的伴侣制剂、如权利要求6至9任一项所述的伴侣制剂混悬液或如权利要求10至15任一项所述的方法制备得到的伴侣制剂混悬液在制备用于治疗肿瘤的药物制剂中的应用。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括消化道肿瘤；
19.一种药物制剂，其特征在于，包括如权利要求1至5任一项所述的伴侣制剂、如权利要求6至9任一项所述的伴侣制剂混悬液和如权利要求10至15任一项所述的方法制备得到的伴侣制剂混悬液中的一种或多种，以及抗肿瘤药物。
20.如权利要求19所述的药物制剂，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括弱碱类药物；
...【技术特征摘要】
1.一种伴侣制剂，其特征在于，包括：
2.如权利要求1所述的伴侣制剂，其特征在于，所述囊壳具有下述特征中的至少一项：
3.如权利要求1所述的伴侣制剂，其特征在于，所述渗透压调节溶液a的渗透压与血浆渗透压相同；
4.如权利要求1至3任一项中所述的伴侣制剂，其特征在于，所述碱性调节剂满足下述条件中的至少一项：
5.如权利要求1至3任一项所述的伴侣制剂，其特征在于，所述伴侣制剂的粒径为30nm～200nm；
6.一种伴侣制剂混悬液，其特征在于，包括多个如权利要求1至5中任一项所述的伴侣制剂，多个所述伴侣制剂分散在渗透压调节溶液b中。
7.如权利要求6所述的伴侣制剂混悬液，其特征在于，所述渗透压调节溶液b的渗透压与血浆渗透压相同；
8.如权利要求6所述的伴侣制剂混悬液，其特征在于，多个所述伴侣制剂中包括的载体材料与所述伴侣制剂混悬液的质量体积比为(2～6)g:100ml。
9.如权利要求6至8任一项所述的伴侣制剂混悬液，其特征在于，所述伴侣制剂混悬液的zeta电位为-20mv～-30mv。
10.一种如权利要求6至9任一项所述的伴侣制剂混悬液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
11.如权利要求10所述的伴侣制剂混悬液的制备方法，其特征在于，所述载体材料、所述柔性调节剂和所述碱性调节剂的质量比为(2～6):(0.1～0.5):(5～15)。
12.如权利要求10至11任一项所述的伴侣制剂混悬液...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄永焯，彭涛兴，
申请(专利权)人：中科中山药物创新研究院，
类型：发明
国别省市：
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