【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，涉及靶向蛋白降解，具体涉及一类nsd2降解剂及其用途。
技术介绍
1、核受体结合set结构域蛋白(nsd,nuclear receptor-binding set domainprotein)是一类组蛋白赖氨酸甲基转移酶，set结构域是其催化结构域，属于set超家族中setd2-like家族，有三种亚型：nsd1,2,3,参与组蛋白h3的36位赖氨酸双甲基化(h3k36me2)。其中的nsd2亚型又称mmset(mm,multiple myeloma指多发性骨髓瘤)、whsc1(wolf-hirschhorn syndrome candidate 1)，由于选择性剪接(alternative splicing)，nsd2有长(long)、短(short)和re-iibp三种表达产物，它的保守区域主要由pwwp1、pwwp2结构域(富含脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸的结构)、多个phd锌指结构、具有催化功能的set结构域、pre-set(aws)、post-set结构域、hmg框结构和富含半胱氨酸-组氨酸的c5hch结构域组成。其中re-iibp含有set结构域，但是不含pwwp1结构域，长型包含set结构域和pwwp1结构域。nsd2通过表观遗传修饰调控多种基因的表达，发挥了重要的生理功能，nsd2的缺失或失活会导致发育异常并扰乱免疫系统，与rauch-steindl综合征和wolf-hirschhorn综合征等先天性疾病的发病相关，而nsd2的过表达和活性异常增强与多种恶性血液病和恶性肿瘤的发病密切
2、现有的nsd2靶向的小分子调节剂主要分为三类：作用于set结构域的抑制剂、作用于pwwp1结构域的抑制剂和作用于pwwp1结构域的降解剂。其中，nsd2 set结构域抑制剂，nsd2 pwwp1结构域抑制剂可以通过占位结合nsd2蛋白的set结构域和pwwp1结构域，从而抑制nsd2蛋白对于组蛋白h3k36位点的甲基化催化活性。但是抑制剂的作用机制决定它们不能调控nsd2的其他非酶功能，以及其他组蛋白位点的异常甲基化。并且抑制剂难以有效干预恶性肿瘤中的nsd2 e1099k功能获得性突变体，而降解剂可以降解这类突变体，相对于抑制剂具有肿瘤治疗学方面的优势。基于protac(proteolysis-targetingchimeras,蛋白降解靶向联合体)技术的降解剂则可以利用泛素-蛋白酶系统对nsd2进行降解，从而实现调控nsd2的非酶功能。
3、nsd2的长，短和re-iibp三种异构体具有复杂的非酶功能，例如re-iibp可以通过与smn剪接复合体相互作用促进恶性肿瘤的进展(plos one,9(2014)e99493)，并且可以对h3k4、h3k27、h3k79等位点产生异常甲基化从而促进肿瘤的增殖和迁移(sci rep,5(2015)12485)。这些nsd2蛋白的非酶功能不能通过nsd2抑制剂来干预，可以通过nsd2降解剂来调控。然而，由于re-iibp不含pwwp1结构域，作用于pwwp1结构域的现有降解剂不能降解re-iibp，文献报道的该类降解剂仅降解nsd2长，短两种异构体，目前尚无可以同步降解nsd2的re-iibp异构体的降解剂，因此现有的技术手段无法有效干预nsd2异构体re-iibp的促癌非酶功能。
技术实现思路
1、本专利技术涉及一类基于set结构域配体的nsd2降解剂，可以有效降解nsd2的re-iibp和长型(long)两类异构体，下调h3k36甲基化水平，并且可以抑制恶性肿瘤细胞增殖，具有良好的治疗癌症、nsd2异常导致的疾病和其他set家族蛋白介导的疾病的应用前景。
2、本专利技术的目的在于，提供一种可以同步高效降解nsd2的长型和re-iibp型异构体的降解剂。
3、本专利技术的第一个方面在于：
4、提供一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物。
5、本专利技术的第二个方面在于：
6、提供一种nsd2降解剂。
7、本专利技术第三个方面在于：
8、提供一种用于治疗set结构域蛋白介导的疾病的药物。
9、具体而言，根据本专利技术的第一个方面采用的技术方案为：
10、一种具有式i、ii、iii所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物：
11、
12、其中，每个r1独立选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基或羟基卤代c1-6烷基；
13、每个r2独立选自氢、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基或c1-6烷氧基；
14、式i、ii、iii中的连接基团为-(l1)n-(l2)n-(l3)n-(l4)n-(l5)n-；其中，l1、l2、l3、l4、l5各自独立地选自：-ch2-、-o-、-nh-、-ch2ch2o-、哌嗪或4-氨基-哌啶；且每个n独立地选自0-20的整数。
15、根据本专利技术的实施方式，所述技术方案中的一个技术方案至少具有如下优点或有益效果之一：
16、本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，通过将set结构域配体与伯胺降解配体、金刚烷或vhl e3连接酶配体相结合，形成所示的结构。本专利技术的所述化合物能够招募fbxo22或vhl e3连接酶实现对nsd2的降解，或通过金刚烷疏水标签实现降解，能够同时降解nsd2的两种亚型：长型和re-iibp。其中，金刚烷疏水标签可以诱导热休克蛋白介导的实现降解nsd2；vhl配体可以招募vhl e3泛素连接酶实现降解nsd2，而nsd2是促进多发性骨髓瘤增殖的重要致病蛋白；同时，本专利技术伯胺类化合物具有良好的nsd2降解剂活性，因为脂肪伯胺具有招募fbxo22 e3连接酶的功能。
17、与以往nsd2抑制剂通过占位结合催化位点或h3结合位点来抑制酶功能不同，本专利技术所述化合物当作为nsd2降解剂时，是通过e3配体招募e3连接酶，诱导靶蛋白的泛素化降解，直接降低nsd2及或异构体的含量，实现了对其酶功能和非酶功能的双重调控，因此具有潜在的抗肿瘤优势。
18、特别是，nsd2选择性剪接表达的异构体re-iibp具有独特的非酶功能，且与肿瘤发生密切相关，本专利技术的优选实施例能够同时实现nsd2-re-iibp和nsd2长型的降解，这在已有文献中尚未报道，具有显著创新性。本专利技术的优选的实施例nsd2降解剂，在同等实验条件下，和已知抑制剂相比，对于多发性骨髓瘤细胞系有更强效的抑制活性，并且对于非肿瘤的非肿瘤正常细胞系的毒性较小，具有显著的治疗学上的优势。
19、本专利技术伯胺类化合物具有良好的nsd2降解剂活性，作为优选的，s构型的伯胺类化合物具有更佳的效果，更优选的，11个碳链长度的s构型的nd-311b活性最本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I、式II或式III化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于：所述式I、式II或式III化合物的结构如下：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I中的连接基团所连接的长链脂肪胺的碳数目为7-17个碳。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R1选自氢或
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述R2选自氢、氟或C1-6烷氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述连接基团选自以下结构中的一种：第一连接基团、第二连接基团、第三连接基团、第四连接基团、第五连接基团、第六连接基团、第七连接基团、第八连接基团、第九连接基团、第十连接基团。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式I、式II或式III化合物包括：
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为：
8.一种NSD2降解剂，其特征在于：所述NSD2降解剂包括权利要求1-7任一项所述的化合物。
9.一种用于治疗SET结构域蛋白介
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述的疾病为癌症。
11.根据权利要求10所述的药物，其特征在于，所述的疾病选自：多发性骨髓瘤、白血病、、前列腺癌、淋巴癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、头颈部恶性肿瘤、胰腺癌、卵巢癌。
...【技术特征摘要】
1.式i、式ii或式iii化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物和氘代化合物，其特征在于：所述式i、式ii或式iii化合物的结构如下：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述式i中的连接基团所连接的长链脂肪胺的碳数目为7-17个碳。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述r1选自氢或
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述r2选自氢、氟或c1-6烷氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述连接基团选自以下结构中的一种：第一连接基团、第二连接基团、第三连接基团、第四连接基团、第五连接基团、第六连接基团、第七连接基团、第八连接基团、第九连接基团、...
【专利技术属性】
技术研发人员：王明亮，罗成，胡凌昊，徐贺嵩，陈示洁，许叶，
申请(专利权)人：中科中山药物创新研究院，
类型：发明
国别省市：
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