【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，具体涉及蒽基衍生三苯基季磷盐类化合物及其制备方法，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
1、癌症因具有发病率高、治愈率低以及难以被发现的特点，成为了21世纪人类生命健康的重大威胁。目前我国癌症发病率以及死亡率呈逐年上升趋势，因此针对癌症的有效治疗药物的开发已成为目前药物合成领域的当务之急(ca cancer j cli.2021,71(3):209-249.)。
2、线粒体是一种存在于真核细胞中，结构特殊并且拥有一套属于自己的遗传物质的独特细胞器。线粒体作为三羧酸循环、脂肪酸氧化以及氨基酸降解的重要场所，所以能够保持线粒体结构与功能的完整性成为了细胞维持正常生理活动的重要前提。癌细胞的增殖需要线粒体提供能量，因此，线粒体成为了新型抗肿瘤药物开发的潜在靶标，设计靶向线粒体的小分子药物，影响线粒体的生理活动，最终达到杀灭癌细胞的目的(cell.2006,126(1):177-89.)。
3、前期研究中，本专利技术人的课题组发现了一类具有显著抗癌活性的蒽环取代的小分子xi-011(图1)，其对多种癌细胞都具有显著的抑制活性(pharmacological research,2022,177,106128)。近来，通过深入的抗癌机理研究发现，对p53肿瘤抑制基因具有较强的活化作用，并展现出良好的抗癌活性(int.j.cancer,2005,115,701–710.)。2006年，xi-011被发现其具有与核酸结合并抑制dna转录的能力(
4、基于先前研究，专利技术人通过进一步的深入研究，开创性地设计并合成了一类新的用于治疗癌症的化合物，其具有广谱抗肿瘤活性能够有效地抑制宫颈癌、胃癌、乳腺癌和胶质瘤细胞等，其能够抑制mdmx的转录并靶向线粒体，并且具有制备简便、成本低等优势。
技术实现思路
1、一方面，本专利技术提供了式i化合物或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中：
4、r1选自卤素和c1-6烷基；
5、环a选自萘基、蒽基、菲基和
6、l1选自直接键和c1-6亚烷基；
7、x-表示卤素离子；
8、n为0、1、2或3；
9、m为1、2或3。
10、在一些实施方案中，r1选自卤素和c1-3烷基；
11、l1选自直接键和亚甲基；
12、x-表示cl-或br-；
13、n为0或1；
14、m为1。
15、在一些实施方案中，环a选自萘基、蒽基和
16、在一些实施方案中，选自：
17、
18、在一些实施方案中，所述式i化合物选自以下化合物：
19、
20、在另一方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含式i化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
21、另一方面，本专利技术提供了式i化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防，尤其用于治疗或预防癌症。
22、另一方面，本专利技术提供了式i化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，优选地所述癌症选自宫颈癌、胃癌、乳腺癌和/或胶质瘤。
23、在一些实施方案中，所述癌症涉及的细胞株为宫颈癌细胞株hela、胃癌细胞株mkn45、乳腺癌细胞株mcf-7或胶质瘤细胞u87。
24、在另外的方面，本专利技术提供了用于合成式i化合物的方法，下文举例说明了合成本专利技术化合物的通用合成方案。
25、在一些实施方案，本专利技术提供了制备式i化合物的方法，其包括如下步骤：
26、
27、使式ii化合物与三苯基膦反应生成式i化合物，
28、其中x-表示卤素离子；x表示卤素；
29、其余各变量例如r1、环a、l1和n如上面式i中所定义。
30、应当理解，式ii中x的具体种类与x-的相对应。
31、对于所述反应，适当的反应条件是本领域技术人员已知的或可以常规确定的，例如使用实施例中所示的条件。如果没有特别说明，在制备这些化合物中使用的原料和试剂通常可商购获得，或者可以通过下文的方法、与下文给出的方法类似的方法或本领域已知的方法制得。如果需要，合成反应流程中的原料和中间体可以采用常规技术进行分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。
32、在一些实施方案中，所述反应在有机溶剂优选乙腈中进行。
33、在一些实施方案中，所述反应在-15℃至100℃，优选在0℃至50℃，更优选在室温下进行。
34、定义：
35、除非另外指出，本说明书和权利要求书中使用的各个术语具有以下所示含义。在特定的术语或短语没有特别定义的情况下，不应该被认为是不确定或不清楚的，而是应该按照本文上下文或者本领域的通用含义适当地理解。
36、本文所用的术语“烷基”意指完全饱和的直链或支链脂族烃基。具体地，烷基可以具有1至6个、1至5个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。适合的c1-6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基。
37、当上面所定义的烷基基团变为二价基团，即具有连接到其他两个基团的两个单键时，他们被称为“亚烷基”基团。亚烷基可以具有1至6个、1至5个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基或亚丙基。
38、如本文所用，术语“卤素”或“卤代”指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和/或碘(i)。
39、如本文所用，术语“卤素离子””指氟离子(f-)、氯离子(cl-)、溴离子(br-)和/或碘离子(i-)。
40、如本文所用，术语“直接键”是指直接与有关基团相连接的共价键。例如，当l1为直接键时，式i也可表示为即三苯基磷部分直接与a环连接。
41、应当理解，当键未与原子连接而是穿过环上的键时，表明该键可以与环上不同位置进行连接，前提是符合价键规则。例如可以表示等。
42、应当理解，本领域技术人员将知道式i和实施例化合物中的“ph”是指苯基；与l1相连接的“p”是指本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自萘基、蒽基和
4.根据权利要求1-3中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
5.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述式I化合物选自以下化合物：
6.药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任何一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求1-5中任何一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，优选地所述癌症选自宫颈癌、胃癌、乳腺癌和/或胶质瘤；
8.制备根据权利要求1-5中任何一项所述的式I化合物的方法，其包括如下步骤：
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述反应在有机溶剂优选乙腈中进行。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述反应在-15℃至100℃，优选在0
...【技术特征摘要】
1.式i化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a选自萘基、蒽基和
4.根据权利要求1-3中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自：
5.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，所述式i化合物选自以下化合物：
6.药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任何一项所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受...
【专利技术属性】
技术研发人员：王洪波，冯玉鑫，刘义，殷其坤，薛明慧，宣轩，孙自强，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：
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