一种瑞卢戈利中间体、一种瑞卢戈利的合成方法技术

本发明专利技术提供结构式VI的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、C1‑

【技术实现步骤摘要】
一种瑞卢戈利中间体、一种瑞卢戈利的合成方法


[0001]本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种瑞卢戈利的新中间体以及一种瑞卢戈利的合成方法。

技术介绍

[0002]瑞卢戈利(CAS：737789
‑
87
‑
6)是第一个口服的促性腺素释放激素 (GnRH)受体拮抗剂，可与垂体前叶腺体中的GnRH受体结合并阻断该受体，从而减少促性腺激素
‑
黄体生成激素和促卵泡激素的释放，进而减少女性卵巢中雌激素和孕激素的产生以及男性睾丸中睾酮的产生。瑞卢戈利由日本武田药品工业株式会社研发，目前临床上用于子宫肌瘤和子宫内膜异位症以及晚期前列腺癌的治疗。
[0003]瑞卢戈利的分子结构如式I所示：
[0004][0005]公开号CN104703992A(公开日2015年6月10日)的中国专利申请披露了瑞卢戈利的合成方法：
[0006]第一步，结构式A的对硝基苯乙酸与SOCl2反应制备结构式B的酰氯；第二步，结构式B的化合物与丙二酸酯缩合、水解、脱羧，得到结构式C 的化合物；第三步，结构式C的化合物与硫单质和氰基乙酸乙酯经过缩合、环化制备结构式D的化合物，三步收率共79.8％；第四步，结构式D的化合物和氯甲酸乙酯反应，得到结构式F的化合物，收率96.1％；第五步，结构式E的化合物在碱的存在下与2，3
‑
二氟苄基溴通过取代反应，制备出结构式F的化合物，收率95.5％；第六步，以2，2
′‑
偶氮二(2，4
‑
二甲基戊腈为自由基引发剂，结构式F的化合物与NBS通过自由基反应上溴，得到结构式G的化合物，收率92.1％，纯度为93％；第七步，结构式G的化合物与二甲胺盐发生取代反应得到结构式H的化合物，收率89.6％；第八步，结构式F的化合物经过水解制备出结构式J的化合物，收率89.9％；第九步，在丙基膦酸酐和碱存在下，结构式J的化合物与3
‑
氨基
‑6‑
甲氧基哒嗪经酰胺缩合反应，得到结构式K的化合物，收率97％；第十步，结构式K的化合物在碱性条件下环合，制备出结构式L的化合物，收率98％；第十一步，结构式L的化合物经还原得到结构式M的化合物，收率84.1％；第十二步，结构式M的化合物在1，1
′‑
羰基二咪唑(CDI)的活化下与甲氧基胺反应，然后在四氢呋喃中结晶，得到结构式I的化合物，即瑞卢戈利的四氢呋喃溶剂化物晶体，收率91％。
[0007][0008]上述制备方法存在的问题是：
[0009]首先，起始原料，对硝基苯乙酸的价格较昂贵，不利于降低成本；第二，制备结构式B的化合物时需要使用大量SOCl2，臭味大且有毒，不利于环保和安全生产；第三，制备结构式C的化合物时加入大量的酸，盐水洗涤产生更大量的废液；第四，第六步中，结构式F的化合物合成结构式 G的化合物是通过自由基反应实现的，难以控制，导致结构式G的化合物纯度不高(纯度为93％)；最后，整条路线共12步，较为繁琐。
[0010]因此，开发一种步骤短、控制简单、成本较低、环境友好的新的制备瑞卢戈利的方法，对于确保安全生产、降低民众用药成本十分必要。

技术实现思路

[0011]为了克服现有技术的不足，本专利技术提供一种结构式VI的瑞卢戈利中间体及其制备方法，以及经由该中间体制备瑞卢戈利的方法。本专利技术提供的制备瑞卢戈利的新方法，路线短；相比较现有技术CN104703992A披露的12步，本专利技术提供的瑞卢戈利制备方法仅需要7步。此外，本专利技术的制备方法起始原料价格低廉；不采用自由基反应，容易控制；另外还避免使用臭味大且有毒的二氯亚砜以及大量的酸，使生产更安全环保。
[0012]为实现上述技术效果，本专利技术采用了如下技术方案：
[0013]一种结构式VI的化合物，
[0014][0015]其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、C1‑
C3的烷基、 C1‑
C3的烷氧基、氨基或羟基，R8选自氢或C1‑
C3的烷基。
[0016]作为一个优选的实施例，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7都是氢，R8是甲基，该化合物是结构式VI
‑
1的化合物，
[0017][0018]本专利技术还提供上述结构式VI的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0019][0020]步骤A：以结构式IX的化合物为起始物料，与N，N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛经过缩合反应，得到结构式VIII的化合物；
[0021]步骤B：结构式VIII的化合物与硫单质和结构式VII的化合物在碱的存在下反应，得到结构式VI的化合物；
[0022]其中，R1‑
R8如前所定义。
[0023]作为一个优选的实施方案，本专利技术提供一种结构式VI
‑
1的化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0024][0025]步骤A
‑
1：以结构式IX
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1的对硝基甲苯为起始物料，与N，N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛经过缩合反应，得到结构式VIII
‑
1的化合物；
[0026]步骤B
‑
1：结构式VIII
‑
1的化合物与硫单质和结构式VII
‑
1的化合物在碱的存在下反应，得到结构式VI
‑
1的化合物。
[0027]优选地，所述步骤A
‑
1中，结构式IX
‑
1的对硝基甲苯与N，N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1∶1
‑
1∶10；更优选为1∶1
‑
1∶3。
[0028]还优选地，所述步骤A
‑
1中，N，N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛分2
‑
3次加入。
[0029]优选地，所述步骤A
‑
1的反应溶剂选自DMF、DMAc(N，N
‑
二甲基乙酰胺)、N
‑
甲基吡咯烷酮、DMSO或甲苯；更优选为DMF。
[0030]优选地，所述步骤A
‑
1的反应温度为50
‑
200℃，更优选为80
‑
160℃。
[0031]优选地，所述步骤B
‑
1中，结构式VIII
‑
1的化合物与硫单质的摩尔比为1∶1
‑
1∶2，更优选为1∶1
‑
1∶1.2。
[0032]优选地，所述步骤B
‑
1中，结构式VIII
‑
1的化合物与结构式VII
‑
1化合物的摩尔比为1∶1
‑
1∶2，更优选为1∶1
‑
1∶1.2。
[0033]优选地，所述步骤B
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结构式VI的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、C1‑
C3的烷基、C1‑
C3的烷氧基、氨基或羟基，R8选自氢或C1‑
C3的烷基。2.根据权利要求1所述的结构式VI的化合物，其特征在于，当R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7都是氢，且R8是甲基时，所述结构式VI的化合物是结构式VI
‑
1的化合物，3.权利要求1所述的结构式VI的化合物的制备方法，包括以下步骤：步骤A：以结构式IX的化合物为起始物料，与N，N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛经过缩合反应，得到结构式VIII的化合物；步骤B：结构式VIII的化合物与硫单质和结构式VII的化合物在碱的存在下反应，得到结构式VI的化合物；其中，R1‑
R8如前所定义。4.一种结构式VI
‑
1的化合物的制备方法，包括如下步骤：步骤A
‑
1：以结构式IX
‑
1的对硝基甲苯为起始物料，与N，N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛经过缩合反应，得到结构式VIII
‑
1的化合物；步骤B
‑
1：结构式VIII
‑
1的化合物与硫单质和结构式VII
‑
1的化合物在碱的存在下反应，得到结构式VI
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1的化合物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A
‑
1中，结构式IX
‑
1的对硝基甲苯与N，N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1∶1
‑
1∶10；更优选为1∶1
‑
1∶3；还优选地，所述步骤A
‑
1中，N，N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛分2
‑
3次加入；
优选地，所述步骤A
‑
1的反应溶剂选自DMF、DMAc(N，N
‑
二甲基乙酰胺)、N
‑
甲基吡咯烷酮、DMSO或甲苯；更优选为DMF。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A
‑
1的反应温度为50
‑
200℃，更优选为80
‑
160℃；优选地，所述步骤B
‑
1中，结构式VIII
‑
1的化合物与硫单质的摩尔比为1∶1
‑
1∶2，更优选为1∶1
‑
1∶1.2；优选地，所述步骤B
‑
1中，结构式VIII
‑
1的化合物与结构式VII
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1化合物的摩尔比为1∶1
‑
1∶2，更优选为1∶1
‑
1∶1.2；优选地，所述步骤B
‑
1中，所述碱选自吗啉、哌啶或四氢吡咯；更优选为吗啉；优选地，所述步骤B
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1中，结构式VIII
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1的化合物与碱的摩尔比为1∶0.5
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1∶5；更优选为1∶0.5
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1∶3；优选地，所述步骤B
‑
1的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或四氢呋喃；更优选为甲醇、乙醇或异丙醇；优选地，所述步骤B
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1的反应温度为30
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100℃，更优选为50
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80℃。7.结构式VI
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1的化合物在制备瑞卢戈利中的应用。8.一种瑞卢戈利的制备方法，以结构式VI
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1的化合物为起始原料，经过如下步骤：步骤1，结构式VI
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1的化合物与三光气反应生成结构式V的化合物；步骤2，结构式V的化合物与2，6
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二氟苄基氯在碱存在下经过取代反应生成...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱高翔，杨峰，叶四明，康禄，曹玉婷，刘翊，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：