一种二甲双胍生物素MetBio及其合成方法和在核酸药物递送中的应用技术

本发明专利技术提供了一种二甲双胍生物素MetBio及其合成方法和在核酸药物递送中的应用，该二甲双胍生物素MetBio的化学式为C

【技术实现步骤摘要】
一种二甲双胍生物素MetBio及其合成方法和在核酸药物递送中的应用


[0001]本专利技术涉及医药化学
，具体涉及一种二甲双胍生物素MetBio及其合成方法和在核酸药物递送中的应用。

技术介绍

[0002]核酸药物是各种具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脱氧核糖核苷酸(DNA)，能够直接作用于RNA，在基因水平上预防或治疗疾病。生命科学的发展为核酸药物的研究提供了可能性。近年来，核酸药物的研发有了较大的进展，但目前核酸药物开发的主要技术难点在于递送技术。
[0003]核酸药物的分子大、亲水性强、负电荷等特性与细胞摄取、内体逃逸等关系十分密切，对药物开发构成了挑战，核酸药物需要通过摄取进入细胞内并从内体逃逸才能发挥作用。RNA、DNA、ASO的递送可以通过病毒载体和非病毒载体介导，其中，非病毒载体可进一步分为脂质递送系统、聚合物递送系统和脂质递送系统等。
[0004]脂质体递送系统是当前最具有临床实用价值的递送系统之一，在该递送系统中，脂质材料及其复合物材料对递送效率具有至关重要的作用。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的上述不足，本专利技术提供了一种二甲双胍生物素MetBio及及其合成方法和在核酸药物递送中的应用，该二甲双胍生物素MetBio以盐酸二甲双胍和生物素为起始原料，经反应、除杂后获得粗品。该合成方法具有副产物少、收率高、工艺稳定、可操作性强的优点，可实现工业化生产；使用该合成方法得到的二甲双胍生物素MetBio，具有纯度高的优点。将该化合物作为核酸药物递送材使用时，具有递送效率高、细胞水平的转染效率高的优点，是一种具有潜在临床使用价值的核酸药物递送材料。
[0006]本专利技术的技术方案如下：
[0007]一种二甲双胍生物素MetBio二甲双胍生物素MetBio，化学式为C
14
H
25
N7O2S，结构为式I，如下：
[0008][0009]上述二甲双胍生物素MetBio的合成方法，过程为以盐酸二甲双胍(式II)和生物素(式III)为起始原料，在反应溶剂中加入缩合剂，控制反应条件进行反应；反应完毕后，抽滤，得到粗品；粗品除杂后，获得二甲双胍生物素MetBio，其中，式II，式III如下：
[0010]式II如下，
[0011][0012]式III如下，
[0013][0014]由式I化合物的结构可以看出，该材料一端为生物素结构，另一端为二甲双胍的结构；生物素，又称维生素H、辅酶R，属于维生素B族，是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质，同时也是一种维持人体自然生长、发育和正常人体机能健康必要的营养素；二甲双胍是一种血糖双向调节类药物，还具有抗衰老、抗肿瘤、保护心血管等功能，且几乎没有肝肾毒性。因此，使用该式I化合物作为脂质材料或者复合物材料递送核酸药物，具有安全递送的效果。
[0015]优选的，式III化合物和式II化合物的物料配比摩尔当量比为1∶1
‑
1∶2。
[0016]优选的，式III化合物和式II化合物的物料配比摩尔当量比为1∶1.1。
[0017]优选的，所述反应溶剂为二氯甲烷(DCM)和N，N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)。
[0018]优选的，所述缩合剂为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、1
‑
羟基苯并三唑(HOBt)和三乙胺(Et3N)。
[0019]优选的，式III化合物与EDCl的物料配比摩尔当量比为1∶1.5
‑
1∶5。
[0020]优选的，式III化合物与EDCl的物料配比摩尔当量比为1∶2。
[0021]优选的，式III化合物与HOBt的物料配比摩尔当量比为1∶1
‑
1∶3。
[0022]优选的，式III化合物与HOBt的物料配比摩尔当量比为1∶1.5。
[0023]优选的，式III化合物与Et3N的物料配比摩尔当量比为1∶1
‑
1∶20。
[0024]优选的，式III化合物与Et3N的物料配比摩尔当量比为1∶8。
[0025]优选的，反应条件为：室温下反应为1
‑
100h。
[0026]优选的，反应时间为24h。
[0027]优选的，除杂方法为抽滤法或者溶剂打浆法，抽滤后，取滤饼即为粗品。
[0028]优选的，除杂过程中，采用的溶剂为二氯甲烷(DCM)和/或甲醇(MeOH)。
[0029]上述二甲双胍生物素MetBio(式I)在核酸药物递送中应用，能够稳定和保护核酸。
[0030]优选的，式I化合物与核酸的质量比为1∶1
‑
50∶1。
[0031]优选的，式I化合物与核酸的质量比为15∶1。
[0032]优选的，在上述应用中，当二甲双胍生物素MetBio作为稳定核酸复合物材料时，式I化合物与核酸质量比为1∶1到20：1。
[0033]优选的，式I化合物与核酸质量比为1∶1到2∶1。
[0034]递送材料是与核酸静电吸附并起到递送效果的必要性材料，也就是组成脂质体的主要材料。稳定材料是与核酸形成稳定复合物，提高核酸稳定性的材料，并不是组成脂质体的必须材料。本专利技术提供的二甲双胍生物素MetBio(式I)既可以作为组成脂质体的脂质材料，也可以作为稳定材料使用。
[0035]相对于现有技术，本专利技术的有益效果在于：
[0036]1、本专利技术首次提出了二甲双胍生物素MetBio的结构和合成制备方法。实验证明，将该化合物作为核酸药物递送材使用时，具有递送效率高、细胞水平的转染效率高的优点，是一种具有潜在临床使用价值的核酸药物递送材料。
[0037]2、本专利技术提供的二甲双胍生物素MetBio(式I化合物)合成方法，具有副产物少、收率高、工艺稳定、可操作性强的优点，可实现工业化生产；使用该合成方法得到的二甲双胍生物素MetBio，具有纯度高的优点。
附图说明
[0038]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0039]图1为二甲双胍生物素MetBio合成路线图。
[0040]图2为实施例1样品的TLC照片图。
[0041]图3为实施例1样品的HPLC图谱。
[0042]图4为实施例1样品的核磁图谱。
[0043]图5为实施例2样品的TLC照片图。
[0044]图6为实施例3倒置荧光显微镜检测图。
[0045]图7为实施例4倒置荧光显微镜检测图。
[0046]图8为实施例5倒置荧光显微镜检测图。
[0047]图9为实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二甲双胍生物素MetBio，其特征在于，化学式为C
14
H
25
N7O2S，结构为式I，如下：2.如权利要求1所述的二甲双胍生物素MetBio的合成方法，其特征在于，过程为以盐酸二甲双胍和生物素为起始原料，在反应溶剂中加入缩合剂，控制反应条件进行反应；反应完毕后，抽滤，得到粗品；粗品除杂后，获得二甲双胍生物素MetBio。3.如权利要求2所述的二甲双胍生物素MetBio的合成方法，其特征在于，式III化合物和式II化合物的物料配比摩尔当量比为1∶1
‑
1∶2。4.如权利要求2所述的二甲双胍生物素MetBio的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为二氯甲烷和N，N
‑
二甲基甲酰胺；缩合剂为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、1
‑
羟基苯并三唑和三乙胺。5.如权利要求4所述的二甲双胍生物素MetBio的合成方法，其特征在于，式III化合物与E...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘东婷，孙雪莲，伦立军，孙光勇，阴启明，苏小勇，张照兴，孙延飞，张雷，孙培嘉，刘蒙蒙，张林，刘秋霞，王伟，朱丽娟，刘斌，张月，
申请(专利权)人：山东科源制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：