5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及化学医药领域，尤其涉及5,6,7,8

【技术实现步骤摘要】
5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
醇衍生物及其应用
[0001]本申请要求2021年04月29日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为CN202110473156.1，专利技术名称为“5，6,7,8
‑
四氢吡啶并【4,3
‑
d】嘧啶
‑4‑
醇衍生物及其应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术涉及医药化学领域，特别涉及5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
醇衍生物及其应用，本专利技术还涉及所述化合物的制备方法和药物组合物。

技术介绍

[0003]在精神病学上，抑郁被定义为情感障碍。抑郁症是一种慢性、高复发、高致残的精神性疾病，是导致人们丧失工作与生活能力的第一疾病。传统抗抑郁药物具有延迟作用，起效时间慢，通常需要2
‑
3周以上时间起效；此外传统的抗抑郁药物其应答率不高，其中对30％的抑郁患者无反应，30％只有部分应答；另外传统的抗抑郁药物容易产生抗药性，一旦产生抗药性以后，其治疗效果大打折扣。
[0004]抑郁导致的认知障碍是目前未被满足的临床需求，发病率高，严重影响人们的工作与生活。目前可选择的治疗药物有限，主要为乙酰胆碱酶药物多奈哌齐，但此类药物有明显的导致抽搐、僵直等副作用。
[0005]焦虑障碍又称焦虑症，是一种以焦虑症状为主要临床相的精神障碍，包括惊恐障碍、广泛性焦虑障碍和社交焦虑障碍。其临床症状常表现为紧张不安、恐惧忧虑的精神症状，伴随伴发的自主神经功能亢进的躯体症状。焦虑症的共病率较高，可以同时共一种或一种以上的精神障碍，其治疗药物包括常见的抗抑郁药、苯二氮卓类及以丁螺环酮为代表的5
‑
HT1A激动剂。苯二氮卓类副作用较大，其他药物对焦虑改善程度较小，疗效有待提高。
[0006]Sigma
‑
1受体(σ1受体)是近年来新兴的药物靶点，是多种特异性精神类药物的结合蛋白。Sigma
‑
1受体是一种配体调节型蛋白分子伴侣，通过与NMDA等受体相互作用来发挥其分子伴侣的作用：调节NMDA,APMA等离子通道和下游受体，从而调节线粒体功能以及5
‑
羟色胺，多巴胺等神经递质的释放等。
[0007]已知的sigma
‑
1受体激动剂如奥匹哌醇、伊格美辛、SA
‑
4503、ANAVEX2
‑
73等在临床上显示了抗抑郁、抗焦虑方面的效果。诸如苯并吗啡烷类化合物(SKF10047,右美沙芬)、SSRI抗抑郁剂(氟伏沙明、舍曲林、氟西汀等)等对Sigma
‑
1结合位点均具有高亲和力。
[0008]当前，现有技术公开了不同的Sigma
‑
1受体激动剂，如：Igmesine、Cutamesine、OPC
‑
14523、Opipramol、PRE
‑
084、SA
‑
4503、ANAVEX2
‑
73、ANAVEX1
‑
41、ANAVEX3
‑
71d等具有明显抗抑郁作用的配体分子；专利WO2017190109公开部分sigma受体激动剂的结构及CNS相关疾病用途。
[0009]然而临床进展最靠前的Igmesine已在临床3期实验中宣告失败，已上市的Opipramol除了针对sigma
‑
1靶点，同时还是多巴胺D2拮抗剂及组胺H1拮抗剂，这种多靶点作用同时带来了一定的副作用。
[0010]考虑到Sigma
‑
1受体激动剂在抑郁、焦虑等神经精神疾病领域的潜在应用，且尚无单一有效的sigma
‑
1受体激动剂作为抗抑郁药上市。因此，寻找对Sigma
‑
1受体具有有效的和选择性的药理活性并具有良好“可药用性”的化合物对临床应用具有重要意义。

技术实现思路

[0011]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本专利技术的一个目的在于提供一系列结构独特的5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
醇化合物，这些化合物均具有很高的sigma
‑
1受体亲和力和选择性，是S1R受体的强选择性激动剂，可用于抗抑郁、焦虑、神经退行性等精神神经疾病的治疗。
[0012]本专利技术第一方面提供了一种式IA所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]其中W为CH或N；
[0015]R
1a
选自取代或未取代的直链或支链烷基、环烷基，所述取代基选自卤素，C1‑5的烷基，C3‑7的环烷基；
[0016]R
2a
选自氢、卤素、烷基、卤代的烷基或烷氧基；
[0017]R
3a
选自氢或烷基；
[0018]R
4a
选自六元芳环、六元芳杂环、五元芳杂环，所述六元芳环、六元芳杂环、五元芳杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立的选自氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；
[0019]优选R
4a
为任选地被一个或多个取代基取代的苯基、吡啶、哒嗪、呋喃、吡咯、吡唑或异噁唑，所述取代基独立地选自卤素、C1‑5的烷基、C1‑5的卤代烷基或C1‑5的烷氧基。
[0020]在一个优选实施方案中，所述式IA所示的化合物中，W为N，并且R
4a
选自基团Ia，Ib，Ic，Id或Ie；
[0021]或者，W为CH，并且R
4a
选自：基团Ib或Ic:
[0022][0023]其中表示连接键位置；
[0024]R
5a
独立地选自C1‑5烷基、C1‑5的卤代烷基或C1‑5的烷氧基；
[0025]R
6a
独立地选自C1‑5烷基。
[0026]在一个优选实施方案中，上述式IA所示的化合物或其药学可接受的盐，其中，所述
R
1a
独立地选自C1‑8烷基、C3‑7环烷基取代的C1‑8烷基、C1‑5的卤代烷基或C3‑7环烷基；
[0027]所述R
2a
独立地选自氢、卤素、C1‑5烷基、C1‑5的卤代烷基或C1‑5烷氧基；
[0028]所述R
3a
独立地选自氢或C1‑5烷基。
[0029]进一步优选的，所述R
1a
独立地选自C3‑7环烷基取代的C1‑8烷基，更优选的，所述R
1a
独立地选自环丙基甲基或环丁基甲基。
[0030]优选的，所述R
2a
、R
3a...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式IA所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中W为CH或N；R
1a
选自取代或未取代的直链或支链烷基、环烷基，所述取代基选自卤素，C1‑5的烷基，C3‑7的环烷基；；R
2a
选自氢、卤素、烷基、卤代的烷基或烷氧基；R
3a
选自氢或烷基；R
4a
选自六元芳环、六元芳杂环、五元芳杂环，所述六元芳环、六元芳杂环、五元芳杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；优选R
4a
为任选地被一个或多个取代基取代的苯基、吡啶基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、吡唑基或异噁唑基，所述取代基独立地选自卤素、C1‑5的烷基、C1‑5的卤代烷基或C1‑5的烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，式IA所示的化合物中，W为N，并且R
4a
选自基团Ia，Ib，Ic，Id或Ie；或者，W为CH，并且R
4a
选自：基团Ib或Ic:其中表示取代基连接位置；R
5a
独立地选自C1‑5烷基、C1‑5的卤代烷基或C1‑5的烷氧基；R
6a
独立地选自C1‑5烷基。3.根据权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学可接受盐，其特征在于，所述R
1a
独立地选自C1‑8烷基、C3‑7环烷基取代的C1‑8烷基、C1‑5的卤代烷基或C3‑7环烷基；所述R
2a
独立地选自氢、卤素、C1‑5烷基、C1‑5的卤代烷基或C1‑5烷氧基；所述R
3a
独立地选自氢或C1‑5烷基。4.根据权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R
1a
独立地选自环丙基甲基或环丁基甲基。5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R
2a
、R
3a
独立地选自氢、甲基、乙基或异丙基。6.根据权利要求2～5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R
5a
独立地选自甲基、三氟甲基或甲氧基；R
6a
独立地选自甲基、乙基或异丙基。7.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1选自取代或未取代的直链或支链烷基、环烷基，所述取代基选自卤素，C1‑5的烷基，C3‑7的环烷基；R2选自氢、卤素、取代或未取代的直链或支链烷基、烷氧基，所述取代基选自卤素；R3选自氢、直链或支链烷基中的任意一种；R4选自六元芳环、六元芳杂环、五元杂环，所述六元芳环、六元芳杂环、五元杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基的任意一种。8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐：其特征在于，所述R1选自取代或未取代的直链或支链C1‑8的烷基、C3‑7的环烷基，所述取代基选自卤素，C1‑5的烷基或C3‑7的环烷基；R2选自氢、卤素、直链或支链C1‑5的烷基、C1‑5的卤代烷基或C1‑5的烷氧基；R3选自氢、直链或支链C1‑5的烷基中的任意一种；R4选自苯基、吡啶、哒嗪、呋喃、吡咯、吡唑或异噁唑，所述苯基、吡啶、哒嗪、呋喃、吡咯、吡唑或异噁唑任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1‑5的烷基、C1‑5的卤代烷基、C1‑5的烷氧基中的任意一种。9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐：其特征在于，所述式I化合物为式I
‑
1化合物：其中，R1’
选自取代或未取代的直链或支链C1‑8的烷基、C3‑7的环烷基，所述取代基选自卤素，C1‑5的烷基，C3‑7的环烷基；R2’
选自氢、卤素、C1‑5的烷基、C1‑5的卤代烷基或C1‑5的烷氧基；R3’
选自氢、直链或支链C1‑5的烷基中的任意一种；R5’
选自卤素、C1‑8的烷基、被一个或多个卤素取代的C1‑8的烷基或C1‑5的烷氧基；A1、A2独立地选自N、C或CH中的任意一种。10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐：其特征在于，所述式I化合物为式I
‑
2化合物：
R1’
选自取代或未取代的直链或支链C1‑8的烷基、C3‑7的环烷基，所述取代基选自卤素，C1‑5的烷基，C3‑7的环烷基；R2’
选自氢、卤素、C1‑5的烷基、C1‑5的卤代烷基或C1‑5的烷氧基；R3’
选自氢、直链或支链C1‑5的烷基中的任意一种；R6’
不存在或选自C1‑8的烷基或被一个或多个卤素取代的C1‑8的烷基；R7’
选自氢、直链或支链C1‑5的烷基中的任意一种；R8’
选自氢、直链或支链C1‑5的烷基中的任意一种；A3选自N、C、CH或者O中的任意一种；A4选自N、CH中的任意一种；且A3、A4不同时为C。11.根据权利要求9或10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1’
独立地选自直链或支链C1‑5的烷基或其中，n1、n2独立地选自1
‑
5的整数，更优选的，所述R1’
独立地选自其中，n1为1，n2为1或2。12.根据权利要求9或10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2’
独立地选自氢或C1‑5烷基，更优选为氢、甲基或乙基；所述R3’
独立地选自氢、直链或支链C1‑5的烷基中的任意一种；更优选为氢、甲基、乙基或异丙基；所述R5’
独立地选自甲基、三氟甲基或甲氧基。13.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，选自如下任意一个化合物：6
‑
(环丁甲基)
‑4‑
(1
‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)乙氧基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶；6
‑
(环丙甲基)
‑2‑
甲基
‑4‑
(1
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)乙氧基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶；6
‑
(环丙甲基)
‑2‑
甲基
‑4‑
((4
‑
(三氟甲基)苯基)甲氧基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶；6
‑
(环丙甲基)
‑2‑
甲基
‑4‑
((6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)甲氧基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶；6
‑
(环丙甲基)
‑2‑
甲基
‑4‑
(1
‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)乙氧基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶
并[4,3
‑
d]嘧啶；6
‑
(环丙甲基)
‑4‑
((6
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)甲氧基)
‑2‑
甲基
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[4,3
‑
d]嘧啶；6
‑
(环丙甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈科，蒋钰，季明华，罗欢，马海燕，韩菲，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：