一种铂类药物脂质衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种铂类药物脂质衍生物及其应用。所述衍生物为自稳定型纳米组装材料，铂类活性药物基团与疏水性的脂质长链通过不同连接键桥连，形成小分子的四价铂

【技术实现步骤摘要】
一种铂类药物脂质衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种铂类药物脂质衍生物及其应用。

技术介绍

[0002]化疗是癌症治疗中最常用的策略之一，尤其是对于那些不能通过手术切除的和转移扩散的肿瘤。但大部分化疗药是细胞毒性药物，且存在稳定性差、治疗窗窄和药动学性质不佳等缺点。且现有的制剂策略递送效率低，肿瘤靶向性较差，导致化疗临床效果不佳且毒副作用严重。例如，奥沙利铂(Oxaliplatin，Oxa)作为一线化疗药在临床上被广泛用于治疗结直肠癌和卵巢癌等。但是，由于奥沙利铂非特异性的细胞毒作用，市售的溶液剂会引起严重的毒副作用，给药后周围神经病变的发生率很高，极大地限制了其在临床上的应用。因此，如何改善化疗药物的不良性质并提高递送效率是临床上亟待解决的难题。
[0003]近年来，化学结构修饰和纳米技术在药物传递领域的广泛应用极大地丰富了抗肿瘤药物的递送策略，且已经有多个制剂成功上市，如伊立替康脂质体，紫杉醇白蛋白纳米粒，阿霉素脂质体等。衍生化策略可以通过巧妙的结构修饰来改善化疗药物的不良性质，包括稳定性差，毒副作用大等。此外，基于纳米技术构建新型的纳米给药系统可以显著改善药物的药动学性质，延长化疗药物的体内循环时间，并能够通过主动靶向或被动靶向提高药物在肿瘤部位的蓄积，增加药物的细胞摄取，控制药物的释放速度，进而提高抗肿瘤效果，降低毒副作用。
[0004]在此基础上，基于小分子药物衍生化的自稳定型纳米药物递送系统将衍生化策略和纳米技术的优点结合到一起，以其载药量高、稳定性好、毒副作用低等优势，已成为近几年化疗药物递送研究的热点。
[0005]自组装纳米颗粒，如聚合物胶束、脂质纳米颗粒或纳米乳，被广泛用作难溶性药物的递送载体。这些能实现药物控释的载体通常将化疗药物包裹在或吸附在颗粒的疏水核心，然而，大多自组装结构载体都会和内源性成分发生相互作用，存在药物负载稳定性差等问题，例如血液中的许多蛋白成分能与药物竞争性结合，导致纳米载体体内的高泄漏率和低载药量。因此，深入了解体内的“药物
‑
载体”结合稳定性和解离动力学有助于提高药物递送效率，从而提高治疗效果。
[0006]自稳定型脂质衍生物能够自组装成纳米粒，其化学结构对纳米粒组装稳定性、体内命运甚至抗肿瘤效果都有决定性影响。自稳定型纳米粒与蛋白质、磷脂双层、核酸和细胞器等内源性生物成分之间的相互作用，影响着机体对药物的处置情况。通过合理设计衍生物的化学结构，使其组装成稳定性良好、表面性质(粒径、电位、形状等)俱佳的纳米制剂，对药物递送效率的提高和药效发挥具有重要意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术所解决的技术问题是提供一种四价铂
‑
脂质衍生物，并将该衍生物用于自稳定型纳米粒的制备，从而实现高载药量、高稳定性、低毒性和肿瘤细胞内特异性快速释药
的应用。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
[0009]一种铂类药物脂质衍生物，衍生物由铂类药物和疏水性脂质长链构成如通式1或通式2所示，
[0010][0011]通式1中，A为铂类药物，铂类药物中
○
为非离去基团，方块为离去基团； X为S，S
‑
S，Se，Se
‑
Se；R为疏水性脂质长链；n＝1
‑
3的整数；
[0012][0013]通式2中，A为铂类药物，铂类药物中
○
为非离去基团，方块为离去基团；R为疏水性脂质长链；n1＝1
‑
4的整数。
[0014]所述通式1和通式1中铂类药物为顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂或环硫铂；R为C18
‑
C36的脂肪醇。
[0015]所述脂肪醇可为直链或支链的疏水性脂质长链，例如正十八醇，油醇，亚麻醇，正十九醇，正二十醇，正二十二醇，二十二碳六烯醇，正二十四醇等，优选为正十八醇、正二十二醇、正二十四醇。
[0016]所述的自稳定脂质衍生物疏水脂质碳链越长，则其形成的自稳定型纳米粒的粒径越小，胶体稳定性越好，抗肿瘤药效越强。
[0017]铂类药物脂质衍生物的制备方法，首先将二价铂类化合物氧化为双侧轴向羟基的四价铂，然后使用酸酐使四价铂的双侧羟基形成酯，得到含双侧羧基的中间产物，最后羧基再与脂肪醇成酯得到通式1或通式2所示的双侧脂质长链连接的四价铂衍生物。
[0018]将二酸溶解于乙酸酐中，室温下搅拌1
‑
2小时，所得产物溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺中，加入氧化后的四价羟基铂和4
‑
二甲氨基吡啶，30
‑
45℃下搅拌12
‑
48小时，得到中间产物；将中间产物和1
‑
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺) 碳二亚胺溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺冰浴搅拌1
‑
2小时，然后加入4
‑
二甲氨基吡啶和脂肪醇，室温下搅拌12
‑
48小时得到终产物，上述所有反应全程在氮气保护下避光进行，即得到通式1或通式2所示衍生物；
[0019]其中，二酸酐与氧化后的四价羟基铂投料的摩尔比值为0.6～1.5，氧化后的四价羟基铂和4
‑
二甲氨基吡啶的摩尔比值为0.5～4；中间产物和1
‑ꢀ
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺)碳二亚胺摩尔比值为1～4；中间产物和4
‑
二甲氨基吡啶摩尔比值为0.5～4；4
‑
二甲氨基吡啶和脂肪醇摩尔比值为0.5～4。
[0020]其中，二酸为丙二酸，丁二酸，戊二酸，己二酸，，2,2'
‑
硫代二乙酸， 2,2'
‑
硒代二乙酸，2,2'
‑
二硫代二乙酸，2,2'
‑
二硒代二乙酸，3,3'
‑
二硫代二丙酸或3,3'
‑
二硒代二丙酸。
[0021]进一步具体为：
[0022]本专利技术选择卡铂和不同链长脂肪醇作为模型药物，将卡铂氧化后通过二硫键分别与正己醇(a)、正十二醇(b)和正十八醇(c)相连制备自稳定脂质衍生物，其结构式如下式所示：
[0023][0024]具体地，本专利技术提供了系列卡铂
‑
正十八醇衍生物的制备方法：
[0025]将己二酸或2,2'
‑
二硫代二乙酸溶解于乙酸酐中，室温下搅拌1
‑
2小时，所得产物溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺中，加入氧化后的四价羟基卡铂和4
‑
二甲氨基吡啶，35℃下搅拌12
‑
48小时，得到中间产物。将中间产物和1
‑
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺)碳二亚胺溶于N,N
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种铂类药物脂质衍生物，其特征在于：衍生物由铂类药物和疏水性脂质长链构成如通式1或通式2所示，通式1中，A为铂类药物，铂类药物中
○
为非离去基团，方块为离去基团；X为S，S
‑
S，Se，Se
‑
Se；R为疏水性脂质长链；n＝1
‑
3的整数；通式2中，A为铂类药物，铂类药物中
○
为非离去基团，方块为离去基团；R为疏水性脂质长链；n1＝1
‑
4的整数。2.按权利要求1所述的铂类药物脂质衍生物，其特征在于：所述通式1和通式1中铂类药物为顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂或环硫铂；R为C18
‑
C36的脂肪醇。3.按权利要求1所述的铂类药物脂质衍生物的制备方法，其特征在于：首先将二价铂类化合物氧化为双侧轴向羟基的四价铂，然后使用酸酐使四价铂的双侧羟基形成酯，得到含双侧羧基的中间产物，最后羧基再与脂肪醇成酯得到通式1或通式2所示的双侧脂质长链连接的四价铂衍生物。4.按权利要求3所述的铂类药物脂质衍生物的制备方法，其特征在于：将二酸溶解于乙酸酐中，室温下搅拌1
‑
2小时，所得产物溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺中，加入氧化后的四价羟基铂和4
‑
二甲氨基吡啶，30
‑
45℃下搅拌12
‑
48小时，得到中间产物；将中间产物和1
‑
乙基
‑
3(3
‑
二甲基丙胺)碳二亚胺溶于N,N...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永军，匡晓，何仲贵，刘洪卓，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：