一类抗肿瘤四价铂配合物前药及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一类抗肿瘤四价铂配合物前药及其制备方法和应用，本发明专利技术所述抗肿瘤四价铂配合物，为四价铂类抗肿瘤化合物与化合物CPI

【技术实现步骤摘要】
一类抗肿瘤四价铂配合物前药及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一类抗肿瘤四价铂配合物前药及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肿瘤疾病是目前全球卫生系统面临的巨大挑战之一，尽管目前对于肿瘤的预防和治疗技术有了很大的发展，但是每年肿瘤发病率和致死率都在逐步上升。在药物治疗肿瘤方面，铂类抗肿瘤药物是一类具有抗肿瘤活性的铂配合物，其作为抗肿瘤药物的研究始于20世纪60年代
[1]。经过几十年的发展已经有多例铂配合物作为肿瘤化疗药物应用于临床，包括在全球范围内可进入临床应用的第一代的顺铂(cisplatin，1978年)、第二代的卡铂(carboplatin，1989年)和第三代的奥沙利铂(oxaliplatin，2002年)，以及在部分国家和地区批准进入临床使用的奈达铂(nedaplatin，日本)、洛铂(lobaplatin，中国)和庚铂(heptaplatin，韩国)，如图1所示
[2]。顺铂作为第一例用于肿瘤治疗的铂配合物在临床实践中取得了巨大的成功，成为肿瘤化疗药物发展过程中第三次里程碑式的突破，是应用最广泛的化疗药物之一。铂药的主要作用靶点为细胞基因组DNA，通过配合作用与DNA形成加合物，即铂化DNA，对DNA结构造成损伤，从而干扰部分细胞过程的正常进行，激活细胞的程序性死亡，诱导细胞凋亡
[3]。铂药具有抗瘤谱广、抗癌活性高等优点，合并化疗对多种肿瘤有效，是卵巢癌、肺癌、睾丸癌和骨肉瘤等多种肿瘤的一线化疗药物。据统计，以铂药为主或有铂药参与配伍的化疗方案占所有肿瘤化疗方案的50％以上
[4]。
[0003][0004]尽管铂药在临床上获得了广泛的应用，但同时铂药的临床应用也面临着巨大的挑战，主要是由于铂药的毒副作用及肿瘤细胞对其产生耐药性很大程度上限制了其应用。铂药的毒副作用主要包括肾毒性、神经毒性、胃肠毒性、骨髓毒性和耳毒性等。由于铂药是不具有组织特异性的小分子药物，在注射给药后快速被吸收，广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱、卵巢等组织，亦可达胸、腹腔，并最终主要通过肾排泄出体外。因此，非特异性分布的铂
药易对人体正常组织造成损伤，产生较为明显的毒副作用[5]。同时，肿瘤细胞易对铂药产生耐药性，也极大地限制了其疗效。部分肿瘤细胞对铂药具有天然的耐药性；而有些对铂药敏感的肿瘤细胞在经过铂药治疗之后也会产生获得性的耐药性。机理研究揭示肿瘤细胞对铂药的耐药性机理是多方面的，主要包括(1)到达作用靶点DNA的有效铂药含量的减少；(2)肿瘤细胞对铂药造成的损伤的耐受性增强
[6]。对于第一点又主要因素为细胞对铂药摄取量降低。对于第二点主要机制是细胞对DNA加合物的修复或去除能力增强。
[0005]针对以上难题本专利技术提出一种“一石二鸟”的解决方案，通过引入具有疏水性和线粒体代谢调控功能的药物CPI
‑
613分子制备铂配合物前药，旨在通过以下机制克服上述问题：一方面增强药物分子整体疏水性提高铂药细胞摄取；一方面抑制线粒体代谢，减少ATP产生，从而抑制细胞的DNA修复能力。线粒体是细胞的能量产生的主要场所，肿瘤细胞的快速增殖需要线粒体提供大量能量，针对线粒体靶点成为了抗肿瘤研究的方向之一
[7]。硫辛酸衍生物CPI
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613是一种可以选择性的抑制肿瘤细胞线粒体功能的药物，它可以影响线粒体能量代谢通路三羧酸循环中的关键酶丙酮酸脱氢酶(PDH)和α
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酮戊二酸脱氢酶(KGDH)的活性以及氧化还原状态，从而抑制细胞内能量ATP的产生，从而抑制细胞DNA修复相关的核酸酶复合体ERCC1
‑
XPF的表达和DNA修复能力，从而协同增强抗肿瘤活性
[8]。
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613in combination with high
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dose cytarabine and mitoxantrone for relapsed or refractory acute myeloid leukemia[J].Clinical Cancer Resea本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤四价铂配合物，其特征在于，所述抗肿瘤四价铂配合物为四价铂类抗肿瘤化合物与化合物CPI
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613的偶联物；每一分子四价铂类抗肿瘤化合物与一分子或两分子化合物CPI
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613进行偶联，所述四价铂类抗肿瘤化合物为铂类抗肿瘤化合物的氧化产物，所述铂类抗肿瘤化合物选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、庚铂中的任意一种或多种的组合。2.权利要求1所述的抗肿瘤四价铂配合物，其特征在于，所述抗肿瘤四价铂配合物具有以下结构式：3.权利要求1所述抗肿瘤四价铂配合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)氧化铂类抗肿瘤化合物获得四价铂类抗肿瘤化合物；2)将化合物CPI
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613在缩合剂和有机碱的缩合条件下与四价铂类抗肿瘤化合物进行缩合反应；3)纯化后获得所述抗肿瘤四价铂配合物；铂类抗肿化合物选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、庚铂中的任意一种或多种的组合；优选地，所述缩合剂选自缩合剂DCC、DIC、EDC、BOP、pyBOP、AOP、TBTU、HBTU、HATU中的任意一种，或者上述缩合剂与HOSu、HOBt、HOAt与HOOBt中的至少一种的组合；优选地，所述有机碱选自DMF、DIEA、TEA与NMM中的至少一种；优选地，步骤2)反应温度为45
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65℃；优选地，步骤2)反应时间为18
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36小时；优选地，步骤2)反应溶剂为有机溶剂，更优选为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、DMF、DMSO；
优选地，步骤2)中在惰性气氛条件下进行反应；优选地，步骤2)先将化合物CPI
‑
613与缩合剂进行反应，然后加入有机碱进行反应，然后再加入四价铂类抗肿瘤化合物进行反应；优选地，步骤3)纯化方法为去除溶剂后以层析方法进行纯化。4.权利要求1或2所述的抗肿瘤四价...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫，赖毓霄，
申请(专利权)人：中国科学院深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：