一种一锅法合成异丙托溴铵的方法技术

本发明专利技术涉及一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，向托品酸中加入乙酰化试剂直接进行乙酰化反应，减压蒸馏得到浓缩液1，加入氯代试剂直接进行氯代反应，减压蒸馏得到浓缩液2，加入有机溶剂稀释，向其中缓慢加入异丙基托品醇、催化剂DMAP进行酯化反应，反应后加入有机溶剂进行稀释后，加入盐酸溶液中水解，分取有机相，加入溴甲烷的二氯甲烷溶液进行甲基化反应，反应完毕后进行抽滤，滤饼用纯化水精制，得到异丙托溴铵，本发明专利技术所提供的方法避免了有毒刺激强腐蚀性试剂的使用，条件温和、操作简单、收率可观，工期短，经公斤级放大验证，适合工业化生产。产。产。

【技术实现步骤摘要】
一种一锅法合成异丙托溴铵的方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种一锅法合成异丙托溴铵的方法。

技术介绍

[0002]异丙托溴铵，又名溴化异丙托品、异丙阿托品，化学名称为[(1R,5S)
‑8‑
甲基
‑8‑
异丙基
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛
‑3‑
基]3
‑
羟基
‑2‑
苯基丙酸酯溴化物，以其一水合物使用，英文名为Ipratropium Bromide，结构式如下：
[0003][0004]异丙托溴铵作为一种强效高选择性的抗胆碱类药物，能缓解慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛、喘息症状，防治哮喘、尤适用于因用β受体激动药产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者，与β受体激动药(沙丁胺醇、非诺特罗)、茶碱、色甘酸钠合用可相互增强疗效。
[0005]本品为M受体阻断剂，有较强的对支气管平滑肌的松弛作用，其扩张支气管的剂量仅及抑制腺体分泌和加快心率剂量的1/20～1/10，具有高效、安全、作用持久及副作用小等优点。据国外报道，本品可控制粘液腺体的分泌及促进黏膜纤毛的运动，利于痰液排出，减轻对支气管的刺激引发的慢性支气管炎和肺气肿。所以，本品有很高的经济效益和社会效益，应用前景广阔可观。
[0006]目前有关异丙托溴铵的工艺研究文献报道较少，综合分析发现合成方法主要有以下几种：
[0007]美国专利US3505337A介绍了一种异丙托溴铵(非水合物)的制备方法，以苯乙酸甲酯为起始原料，与甲酸乙酯反应得到α
‑
甲酰基苯乙酸甲酯；α
‑
甲酰基苯乙酸甲酯与异丙基托品醇进行酯交换反应得到α
‑
甲酰苯乙酸异丙基托品酯；α
‑
甲酰苯乙酸异丙基托品酯经过还原及甲基化反应得到异丙托溴铵。
Compounds的文献中，发布了一种制备异丙托溴铵的方法，该路线通过托品酸为起始原料，与乙酰氯、氯化亚砜反应制得乙酰托品酰氯；乙酰托品酰氯与托品醇进行酯化反应，再经水解及甲基化制得异丙托溴铵。
[0014][0015]该路线的各步起始原料价廉易得，但乙酰托品酸单独提出后稳定性差，易分解，且多步中间体均需要精制纯化操作；尤其是乙酰托品酰氯与异丙基托品醇缩合成酯步骤需在无溶剂高温条件下反应，反应时间较长，易导致脱水降解杂质及酯交换杂质的产生；盐酸水解过程中选择性相对较差，产物需经丙酮精制纯化，收率极低(10％以下)，也不适合工业化大规模生产。
[0016]孙立杰等人专利技术的专利CN11269226A所报道的合成方法如下：2
‑
苯基
‑3‑
乙酰氧基丙酸在有机溶剂中与草酰氯进行酰氯化反应，然后加入异丙基托品醇甲磺酸盐溶液进行反应，去除有机溶剂，并向剩余反应液中加入无机酸进行水解；萃取分离出水解液中的反应产物，与加入溴甲烷进行溴甲基化反应，得到异丙托溴铵。其中，将异丙基托品醇制成异丙基托品醇甲磺酸盐溶液参与酯化反应，使得工艺步骤繁琐，反应时间很长，整个路线下来至少30h以上，操作难度增加。甲磺酸为酸性腐蚀品，受热易分解为有毒的甲醛和二氧化硫，对水体、大气和人体造成危害；并且会与醇类试剂生成甲磺酸酯基因毒性杂质，造成产品安全隐患。
[0017]有鉴于此，需要提供一种绿色环保、操作简单、时间短、收率高及成本低的工艺路线很有必要。

技术实现思路

[0018]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种一锅法合成异丙托溴铵的路线，具有反应温和、操作简单、收率高、成本低、时间短、适合工业化生产等优点。
[0019]为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
[0020]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其具体包括如下步骤：
[0021][0022]S1乙酰化：以托品酸为原料加入乙酰化试剂，于20～40℃搅拌反应0.5～1.5h，反应完毕后减压蒸馏得到浓缩液1；
[0023]S2氯代：向所述浓缩液1中加入氯代试剂，于50～70℃搅拌反应1～3h，反应完毕后减压蒸馏得到浓缩液2；
[0024]S3酯化：向所述浓缩液2中加入有机溶剂A，升温至35～55℃，缓慢加入异丙基托品醇和催化剂，反应2～6h得到反应液；
[0025]S4水解：将所述反应液用有机溶剂A进行稀释得到稀释液，将所述稀释液加入到盐酸溶液中，于25～45℃水解2～7h，反应完毕后分液，保留水相，用碱调节水相的pH至9.5～10.5，加入有机溶剂B萃取，分离并保留有机相；
[0026]S5甲基化：将溴甲烷的二氯甲烷溶液，加入到步骤S4得到的有机相中，于
‑
5～5℃反应4～8h，完毕后进行抽滤，滤饼用纯化水精制，得到异丙托溴铵。
[0027]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述S1和S2中所述的减压蒸馏为两次减压蒸馏，即反应完毕减压蒸馏后，加入拖带溶剂后再经减压蒸馏，所述拖带溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、石油醚或正己烷或正庚烷。
[0028]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述S1中乙酰化试剂选自乙酸酐或乙酰氯，所述托品酸和乙酰化试剂的摩尔比为1:3～6。
[0029]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述S2中氯代试剂选自三氯化磷、草酰氯或氯化亚砜，所述氯代试剂与托品酸的摩尔比为4～6:1
[0030]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述S3中催化剂选自DMAP，所述异丙基托品醇、催化剂和原料托品酸的摩尔比为0.6～1:0.06～0.1:1。
[0031]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S3中有机溶剂A的加入量为所述浓缩液2质量的4.5～5.5倍，所述步骤S4中有机溶剂A稀释用量为所述浓缩液2质量的7.5～8.5倍，所述有机溶剂A选自氯仿。
[0032]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述S4中盐酸溶液的浓度为2％～7％，所述稀释液中的有机溶剂A与盐酸溶液的质量比为1:3.6～12.5，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠或乙酸钾，所述有机溶剂B选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯。
[0033]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述S5中溴甲烷的二氯甲烷溶液的质量浓度为25～45％，所述溴甲烷的加入量与原料托品酸摩尔比为1:1～3。
[0034]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述S5中用纯水精制，具体为滤饼称重，加入3～4倍体积的纯化水，升温至45～55℃搅拌至溶解，降温至10℃搅拌析晶2h，过滤，干燥得异丙托溴铵精品。
[0035]作为本专利技术的一些优选实施方案，具体包括如下步骤：
[0036]S1乙酰化：以托品酸为原料加入乙酰氯，于20～40℃搅拌反应0.5～1.5h，反应完毕后减压蒸馏，经正己烷拖带减压蒸馏得到浓缩液1，所述托品酸与乙酰氯的摩尔比为1:3～6；
[0037]S2氯代：向所述浓缩液1中加入氯化亚砜，于50～70本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，其具体包括如下步骤：S1乙酰化：以托品酸为原料加入乙酰化试剂，于20～40℃搅拌反应0.5～1.5h，反应完毕后减压蒸馏得到浓缩液1；S2氯代：向所述浓缩液1中加入氯代试剂，于50～70℃搅拌反应1～3h，反应完毕后减压蒸馏得到浓缩液2；S3酯化：向所述浓缩液2中加入有机溶剂A，升温至35～55℃，缓慢加入异丙基托品醇和催化剂，反应2～6h得到反应液；S4水解：将所述反应液用有机溶剂A进行稀释得到稀释液，将所述稀释液加入到盐酸溶液中，于25～45℃水解2～7h，反应完毕后分液，保留水相，用碱调节水相的pH至9.5～10.5，加入有机溶剂B萃取，分离并保留有机相；S5甲基化：将溴甲烷的二氯甲烷溶液，加入到步骤S4得到的有机相中，于
‑
5～5℃反应4～8h，完毕后进行抽滤，滤饼用纯化水精制，得到异丙托溴铵。2.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述S1和S2中所述的减压蒸馏为两次减压蒸馏，即反应完毕减压蒸馏后，加入拖带溶剂后再经减压蒸馏，所述拖带溶剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、石油醚或正己烷或正庚烷。3.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述S1中乙酰化试剂选自乙酸酐或乙酰氯，所述托品酸和乙酰化试剂的摩尔比为1:3～6。4.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述S2中氯代试剂选自三氯化磷、草酰氯或氯化亚砜，所述氯代试剂与托品酸的摩尔比为4～6:1。5.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述S3中催化剂选自DMAP，所述异丙基托品醇、催化剂和原料托品酸的摩尔比为0.6～1:0.06～0.1:1。6.根据权利要求1中所述的一种一锅法合成异丙托溴铵的方法，其特征在于，所述步骤S3中有机溶剂A的加入量为所述浓缩液2质量的4.5～5.5倍，所述步骤S4中有机溶剂A稀释用量为所述浓缩液2质量的7.5～8.5倍，所述有机溶剂A选自氯仿。7.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙晓彦，高飞，华圆，王晓康，王进冲，尹立财，张云，
申请(专利权)人：仁合益康集团有限公司，
类型：发明
国别省市：