一种高纯度吗啉硝唑的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度吗啉硝唑的制备方法，具体为以1

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度吗啉硝唑的制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种高纯度吗啉硝唑的制备方法。

技术介绍

[0002]厌氧菌大量存在人体各腔道内，尤其在肠道、口腔和阴道，与需氧菌共同构成了这些器官的正常菌种。当我们身体状态改变时，它可以引起人体不同部位感染，包括阑尾炎、胆囊炎、中耳炎、口腔感染、子宫内膜炎、输卵管炎等等。近年来，随着人们作息规律不平衡以及人们饮食规律的变化，患这些疾病的的人越来越多。硝基咪唑类药物可以治疗由厌氧菌引起的这些疾病，因此该类药物也随之广泛用于临床并备受关注。目前国内外已上市的硝基咪唑类药物主要有甲硝唑、替硝唑、奥硝唑和吗啉硝唑等等。吗啉硝唑抗厌氧菌活性高于甲硝唑、替硝唑、奥硝唑，安全性更好且毒性比较小。
[0003]吗啉硝唑(化合物I)是第三代5
‑
硝基咪唑类抗菌药物，在2014年获批上市，是我国研发的具有自主知识产权的国家1.1类新药。目前报道合成吗啉硝唑过程中存在中间体制备难度大、分离比较困难且无法实现工业化生产、产率低、纯度低等缺点，所以改进合成方法成了目前的需求。
[0004]吗啉硝唑结构如下所示：
[0005][0006]现有报道的工艺及其优缺点：
[0007]专利CN100427094报道了以1
‑
(2，3
‑
环氧丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑为原料，与吗啉进行开环反应，得到吗啉硝唑，这个专利报道的合成路线虽然简单，但是容易生成吗啉硝唑的同分异构体杂质3
‑
(2
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑2‑
吗啉基丙醇，产物难分离，产率和纯度均下降，不适合工业化生产，该同分异构体杂质会影响药品的质量，增加患者使用的风险，具体路线如下：
[0008][0009]专利CN104829541A、CN1995036B以及CN1850086A报道了都以1
‑
(2,3
‑
环氧丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑为原料，通过与吗啉进行开环、成盐、游离、重结晶得到吗啉硝唑，利用卤化物进行开环，反应比较剧烈和危险，原料价格比较昂贵，不适合工业化生产，具体路线如下：
[0010][0011]专利WO2020119212A1报道了以2
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(氯甲基)环氧乙烷和2
‑
甲基
‑5‑
硝基
‑
1H
‑
咪唑为原料，经过开环反应、亲核取代反应制得吗啉硝唑。该工艺操作步骤比较繁琐，第一步使用浓硫酸，浓硫酸具有很强的腐蚀性，比较危险，第一步和第二步分离产物难度比较大，产率比较低，仅仅达到44.5％，不适合工业化生产，具体路线如下：
[0012][0013]有鉴于此，需要专利技术一种收率高，纯度高，更适用于工业生产的路线。

技术实现思路

[0014]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种收率高的高纯度吗啉硝唑的制备方法。
[0015]为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
[0016]本专利技术提供了一种高纯度吗啉硝唑的制备方法：
[0017][0018]S1亲核取代：1
‑
(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑(化合物II)与吗啉和碳酸钾在无水乙醇中于60～80℃反应4～6h，降温至50～60℃，过滤，滤液降温至10～20℃，用酸调pH为2～4，析晶，过滤，将滤饼加入水中，用碱调pH至8～9，保温搅拌0.2～1h，过滤，干燥得到粗品化合物I；
[0019]S2重结晶：将步骤S1得到的粗品化合物加入到纯化水中，升温至70～75℃，加入药用炭，保温搅拌0.5～1h，过滤，再升温至70～75℃后，缓慢降温至60～65℃，固体析出时保温搅拌0.5～1h，缓慢降温至10～20℃，保温搅拌1.5～2.5h，离心，干燥。
[0020]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S1中化合物II和吗啉及碳酸钾的摩尔比为1:1.1～2.5:0.5～1.5。
[0021]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S1中化合物II和吗啉及碳酸钾的摩尔比为1:1.6:0.6。
[0022]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S1中化合物II与无水乙醇的质量比为1:12～20。
[0023]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S1中酸选自盐酸、硫酸、硝酸、冰醋酸中的任一种。
[0024]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S1中碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵中的任一种。
[0025]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S1中用酸调pH至3，步骤S1中用碱调pH至8.5。
[0026]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S2中粗品与纯化水的质量比1:4～7。
[0027]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S2中，以0.3℃/min缓慢降温至60～65℃，固体析出时保温搅拌0.5～1h，再以0.5℃/min缓慢降温至10～20℃。
[0028]采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
[0029]1.本专利技术所提供的方法通过一步制备吗啉硝唑，应路线更短，更简便，也可以有效避免吗啉硝唑的同分异构体产生，保证了用药安全性。
[0030]2.本专利技术以1
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(3
‑
氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑直接做原料，对反应条件尤其是析晶方式进行了优化，制得吗啉硝唑粗产品收率可达90％以上，精制后总收率达到85％以上，高于原研参比制剂的水平。
[0031]3.本专利技术成盐步骤，衔接酯化反应步骤后处理，采用升温溶解以及梯度析晶的方法，得到的产物纯度可达99.9％以上，收率可达90％。
[0032]4.现有技术中吗啉硝唑粗品的收率仅有75％左右，纯度难以达到原研制剂的99.9％及以上，本专利技术所提供的重结晶步骤，使得精制后的吗啉硝唑纯度可达到100％，且经过了30kg级别的中试验证，工艺重现性好，适合规模化生产。
附图说明
[0033]为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
[0034]图1是实施例1制备的吗啉硝唑的氢谱图；
[0035]图2是实施例1制备的吗啉硝唑的碳谱图；
[0036]图3是实施例1制备的吗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度吗啉硝唑的制备方法，其特征在于，S1亲核取代：1
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(3
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氯
‑2‑
羟丙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑(化合物II)与吗啉和碳酸钾在无水乙醇中于60～80℃反应4～6h，降温至50～60℃，过滤，滤液降温至10～20℃，用酸调pH为2～4，析晶，过滤，将滤饼加入水中，用碱调pH至8～9，保温搅拌0.2～1h，过滤，干燥得到粗品化合物I；S2重结晶：将步骤S1得到的粗品化合物加入到纯化水中，升温至70～75℃，加入药用炭，保温搅拌0.5～1h，过滤，再升温至70～75℃后，缓慢降温至60～65℃，固体析出时保温搅拌0.5～1h，缓慢降温至10～20℃，保温搅拌1.5～2.5h，离心，干燥。2.根据权利要求1所述的一种高纯度吗啉硝唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中化合物II和吗啉及碳酸钾的摩尔比为1:1.1～2.5:0.5～1.5。3.根据权利要求1所述的一种高纯度吗啉硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐晓林，张玉辉，周亚静，孙飞，董宗跃，田秀娟，王进冲，华圆，陈兴贺，
申请(专利权)人：仁合益康集团有限公司，
类型：发明
国别省市：