一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，以1

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法。

技术介绍

[0002]高血压是指以体循环动脉血压增高为主要特征，可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。高血压是一种慢性疾病，往往会引发心脑血管病。近年来，随着人们生活水平的提高以及人们饮食规律的变化，患心脑血管疾病的人越来越多，因此高血压药物也随之广泛用于临床并备受关注。目前临床上可用的降压药包括β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂、血管紧张素II受体阻滞剂等等。β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂副作用比较大，起效比较慢，而血管紧张素II受体阻滞剂是目前国内应用评价最高的一类抗高血压药物，代表药物为“沙坦”类药物。
[0003]阿齐沙坦酯钾(化合物I)又名美阿沙钾坦，是由日本武田公司(TaKaDa)研制，于2011年2月25日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于高血压的治疗，它是一种新型的血管紧张素II受体阻滞剂，是阿齐沙坦的前体药物，在胃肠道吸收期间被水解为阿齐沙坦。目前报道合成阿齐沙坦酯钾盐过程中存在中间体制备难度大且无法实现工业化生产、产率低等缺点，所以改进合成方法成了目前的需求。
[0004]阿齐沙坦酯钾结构如下所示：
[0005][0006]现有报道的制备工艺及其优缺点：
[0007]综合分析发现，专利WO2013114305A、CN103588764A和CN103588765A都讨论到了此路线，以1
‑
[(2'
‑
氰基联苯
‑4‑
基)甲基]‑2‑
乙氧基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑7‑
甲酸甲酯为原料，经过肟化反应、水解反应、成盐反应、侧链酯化反应、脒基羟基酯化反应、环合反应和成盐反应，最终得到阿齐沙坦酯钾。此路线第四步化学反应7位上的羧基和2'脒基上的羟基均很容易与4
‑
氯甲基
‑5‑
甲基
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑2‑
酮反应，产生多种杂质，反应的低选择性导致该步产品收率低，纯度较差。在脒基羟基酯化反应时，使用了剧毒试剂氯甲酸乙酯。且倒数第二步环合反应需在高温下进行，易造成7位酯键断裂，导致产率很低，所以本路线不适合工业化生产。
[0008][0009]专利US20130317230报道了以3
‑
硝基
‑2‑
羧基苯甲酸酯为起始原料，经酰化、叠氮化后在叔丁醇中重排反应、再与2
’‑
氰基
‑4‑
溴联苯缩合反应，再经脱保护基、环合、缩合、水解反应得到产物阿齐沙坦，阿齐沙坦经酯化、成盐得阿齐沙坦酯钾。此法缺点是合成阿齐沙坦的反应路线长，共需经历11步化学反应，过程较为繁琐，多步反应产生的副产物和杂质均较多。另外此工艺中使用的氯甲酸甲酯和叠氮化钠属于危险化合物，后处理难度大，综合考虑，该路线不适合放大生产。
[0010][0011]专利WO2012107814中报道了一种合成步骤相对简单的路线，具体如下：
[0012][0013]其以1
‑
[(2'
‑
氰基联苯
‑4‑
基)甲基]‑2‑
乙氧基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑7‑
甲酸甲酯为原料，经肟化反应、缩合反应、水解反应、酯化反应、成盐反应，最终制得阿齐沙坦酯钾。但在第二步成环反应中使用了DBU，成本相对较高，且会因DBU开环降解引入副产物(如下)，导致收率降低，且后续过程较难除去该杂质，影响产品质量，因此也不适合工业化生产。
[0014]
技术实现思路

[0015]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种收率高的高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法。
[0016]为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
[0017]本专利技术提供了一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法：
[0018][0019]S1肟化反应：1
‑
[(2'
‑
氰基联苯
‑4‑
基)甲基]‑2‑
乙氧基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑7‑
甲酸乙酯(化合物II)与盐酸羟胺在DMSO中于60℃～90℃反应8～12h，降至室温加水搅拌，过滤，纯水洗涤滤饼，干燥，得到化合物III；
[0020]S2缩合反应：化合物III、N,N
‑
羰基二咪唑和三乙烯二胺在氯仿中于45℃～60℃反应3～5h，降至室温，调节pH至2～4，继续搅拌0.3～0.5h，静置分液，有机相减压浓缩，经后处理后干燥，得到化合物IV；
[0021]S3水解反应：在反应器中加入纯化水，搅拌下加入氢氧化钠，于室温下加入化合物IV和丙酮，升温至40℃～50℃，反应4～6h，反应液降至室温，用盐酸溶液调节pH至2～4，继续搅拌1.5～2h，过滤，洗涤，干燥，得到化合物V；
[0022]S4酯化反应：化合物V、缚酸剂、4
‑
二甲氨基吡啶、4
‑
羟甲基
‑5‑
甲基
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑2‑
酮在N,N
‑
二甲基乙酰胺中室温搅拌，加入对甲苯磺酰氯，升温至40～50℃反应4～6h，降至室温加入纯化水，继续搅拌0.5～1h，过滤并用水洗涤，得到滤饼，经后处理干燥得到化合物VI。
[0023]S5成盐反应：将化合物VI加入到50℃～60℃的丙酮中，搅拌至溶解，过滤，降温至40～50℃，加入异辛酸钾和丙酮，梯度降温析晶，过滤，用丙酮洗涤滤饼，真空干燥，得化合物I。
[0024]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S1中化合物II与盐酸羟胺的反应摩尔比为1∶5～15。
[0025]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S2中三乙烯二胺、N,N
‑
二羰基咪唑和化合物III的反应摩尔比为1.5～3.5∶1.5～2.5∶1。
[0026]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S2中后处理方法为，向浓缩物中加入相当于化合物III 3～10质量份的甲醇，搅拌下，先控温20℃～30℃，保温搅拌1h，再降温至0℃～10℃保温搅拌2h，过滤，用甲醇洗涤。
[0027]进一步优选地，所述甲醇的加入量为化合物III的5倍。
[0028]作为本专利技术的一些优选实施方案，所述步骤S3中化合物IV与氢氧化钠的反应摩尔比为1∶4～6，所述丙酮和所述纯化水的质量比为1∶12～17，所述化合物IV与丙酮的质量比为0.9～1.1∶1。
[0029]进一步优选地，所述丙酮和所述纯化水的质量比为1∶15，所述化合物IV与丙酮的质量比为1∶1。
[0030]作为本专利技术的一些优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1肟化反应：1
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[(2'
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氰基联苯
‑4‑
基)甲基]
‑2‑
乙氧基
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1H
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苯并咪唑
‑7‑
甲酸乙酯(化合物II)与盐酸羟胺在DMSO中于60℃～90℃反应8～12h，降至室温加水搅拌，过滤，纯水洗涤滤饼，干燥，得到化合物III；S2缩合反应：化合物III、N,N
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羰基二咪唑和三乙烯二胺在氯仿中于45℃～60℃反应3～5h，降至室温，调节pH至2～4，继续搅拌0.3～0.5h，静置分液，有机相减压浓缩，经后处理后干燥，得到化合物IV；S3水解反应：在反应器中加入纯化水，搅拌下加入氢氧化钠，于室温下加入化合物IV和丙酮，升温至40℃～50℃，反应4～6h，反应液降至室温，用盐酸溶液调节pH至2～4，继续搅拌1.5～2h，过滤，洗涤，干燥，得到化合物V；S4酯化反应：化合物V、缚酸剂、4
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二甲氨基吡啶、4
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羟甲基
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甲基
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1,3
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二氧杂环戊烯
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酮在N,N
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二甲基乙酰胺中室温搅拌，加入对甲苯磺酰氯，升温至40～50℃反应4～6h，降至室温加入纯化水，继续搅拌0.5～1h，过滤并用水洗涤，得到滤饼，经后处理干燥得到化合物VI。S5成盐反应：将化合物VI加入到50℃～60℃的丙酮中，搅拌至溶解，过滤，降温至40～50℃，加入异辛酸钾和丙酮，梯度降温析晶，过滤，用丙酮洗涤滤饼，真空干燥，得化合物I。2.根据权利要求1所述的高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中化合物II与盐酸羟胺的反应摩尔比为1∶5～15。3.根据权利要求1所述的高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中三乙烯二胺、N,N
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二羰基咪唑和化合物III的反应摩尔比为1.5～2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴贺，田秀娟，周亚静，王涛，刘孟春，谢晓辉，孙飞，华圆，刘凯，张玉辉，
申请(专利权)人：仁合益康集团有限公司，
类型：发明
国别省市：