一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法技术

本发明专利技术涉及一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，以β

【技术实现步骤摘要】
acid中使用甲磺酸为溶剂，但反应需在低温下进行，反应速度慢，反应时间长，且后处理需要高温蒸除甲磺酸，不利于生产放大。
[0009]Jaeggi KA等人发表的Substituted alkanediphosphonic acids and pharmaceutical use中以氯苯为溶剂，但反应过程中也有粘稠物产生，溶剂氯苯与粘稠物基本是分层的状态，无法起到增加混合效果的实际作用。且氯苯为高毒性溶剂，其溶剂残留会影响产品的安全性。此外，现有工艺分离帕米膦酸通常会使用大量醇类溶剂或丙酮析晶，甲醇会与产品生成磷酸酯类基因毒性杂质，丙酮可能与结构中氨基反应生成新杂质，均会对产品质量造成影响。
[0010]李鹏等人发表的文章Preparation of Pamidronate Disodium，对现有工艺进行了优化：β
‑
氨基丙酸在95
‑
100℃条件下，与85％磷酸和三氯化磷反应，经9mol/L盐酸水解，加丙酮析晶后得到帕米膦酸，再经氢氧化钠水溶液成盐即得帕米膦酸二钠。通过调节β
‑
氨基丙酸与磷酸的投料摩尔比，收率从22.0％提高到50.8％。但在制备帕米膦酸过程中使用了大量丙酮，易引入新杂质，导致产品纯度降低，且操作相对繁琐，不适合规模化生产。
[0011]朱崇泉等人也进行了合理改进：以β
‑
氨基丙酸溶液直接与三氯化磷反应合成帕米膦酸二钠。合成路线如下：
[0012][0013]该路线未使用无水亚磷酸，避免了反应对试剂及溶剂的无水要求，但该工艺依赖三氯化磷自身与β
‑
氨基丙酸直接发生氯代以及磷酸化反应，易导致局部反应过快，发生冲温，工艺放大过程中危险性较高。同时该工艺也使用了氯苯作溶剂，毒性较大，且无法回收套用，也不利于工业化生产。
[0014]综上所述，现阶段文献报道的工艺多数是用氯苯(毒性较大)做溶剂，加有机溶剂(甲醇、丙酮)析晶，过滤后得游离的帕米膦酸，经干燥后再与氢氧化钠溶液成盐制得帕米膦酸二钠。现有工艺存在工艺复杂、成本较高、质量难控、环境污染严重、危害健康等缺陷。所以，发展一种绿色环保、操作简单、高收率低成本、适合工业化生产的路线是很有必要的。

技术实现思路

[0015]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种绿色环保、操作简单、纯度可控、收率可观的适用于工业化的盐帕米膦酸二钠一锅法制备工艺。
[0016]为实现上述目的，本专利技术所采取的技术方案是：
[0017]本专利技术提供了一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，具体包括如下步骤：
[0018][0019]S1磷酸化：在无溶剂条件下，向β
‑
氨基丙酸中加入亚磷酸和三氯化磷，搅拌下从室温梯度加热至75
±
2℃，固化后停止搅拌，保温，反应时间为3～8h；
[0020]S2水解：加入盐酸溶液，升温至95～100℃，反应2～3h，加纯化水稀释降温至室温，搅拌1.5～2.5h；
[0021]S3成盐：室温条件下加入氢氧化钠溶液，调pH至7.0～8.0，搅拌，析晶，过滤得到粗品；
[0022]S4重结晶：向粗品中加入纯化水，升温至65～75℃，加入活性炭，搅拌0.5
±
0.1h，热过滤，滤液经梯度降温析晶，过滤，干燥得到帕米膦酸二钠。
[0023]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S1中亚磷酸和三氯化磷与β
‑
氨基丙酸的摩尔比是1.5～3∶1.5～3∶1。
[0024]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S1中亚磷酸和三氯化磷的比例为1∶1。
[0025]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S1中亚磷酸和三氯化磷与β
‑
氨基丙酸的摩尔比是2.5∶2.5∶1。
[0026]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S1中从室温梯度加热至75
±
2℃的具体方法是从室温以0.5℃/min的速度升温至45
±
2℃，保温搅拌30min，再以0.25℃/min的速度升温至60～65℃，保温搅拌30min，最后以0.25℃/min的速度升温至75℃，固化后停止搅拌，保温5h。
[0027]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S2中稀盐酸的加入量为135～145g，浓度为3～9N，纯化水的加入量为1280～430mL。
[0028]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S3中氢氧化钠溶液浓度为30～50％，析晶时间为5～6h。
[0029]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S4中纯化水的加入量为所述β
‑
氨基丙酸质量的2.5～5倍。
[0030]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S4中梯度降温析晶操作为：先以0.25℃/min的速度降温至25
±
2℃搅拌析晶2h，再以0.5℃/min的速度降温至5
±
2℃搅拌析晶2h。
[0031]作为本专利技术进一步的改进，所述步骤S4中活性炭的加入量为起始原料β
‑
氨基丙酸质量的6％倍，干燥为45
±
2℃真空干燥。
[0032]采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
[0033]1.本专利技术所提供的方法在磷酸化步骤中，不加入氯苯、甲磺酸等高毒性溶剂，为无溶剂法绿色合成工艺，通过控制反应物投料比、控制物料加入时间和温度，提高了产品的纯度和反应的收率。
[0034]2.本专利技术水解反应完毕直接降温加水稀释搅拌，之后直接加氢氧化钠溶液调pH成盐，过滤后即得帕米膦酸二钠粗品，中间体帕米膦酸无需分离干燥。
[0035]3.本专利技术全程无有机溶剂参与，可以避免现有工艺使用醇类溶剂与亚磷酸基团生
成磷酸酯类基因毒性杂质以及丙酮与结构中氨基发生反应生成的杂质，产品纯度更高，质量更有保证，工艺绿色化程度高，对环境影响小。
[0036]4.本专利技术重结晶过程采用梯度析晶的方式，既可以避免因降温过快导致杂质包裹的现象，产品纯度更高，也能保证产品收率在较高水平。
[0037]5.本专利技术实现了一锅法制备帕米膦酸二钠，操作更加简便，总收率在81.5％以上，纯度达到99.96％以上，生产成本大大降低，更适合工业化放大生产。
附图说明
[0038]为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
[0039]图1是本专利技术实施例1得到的帕米膦酸二钠的核磁氢谱图；
[0040]图2是本专利技术实施例1得到的帕米膦酸二钠的核磁碳谱图；
[0041]图3是本专利技术实施例1得到的帕米膦酸二钠的核磁磷谱图。
具体实施方式
[0042]为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对专利技术进行清楚、完整本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：S1磷酸化：在无溶剂条件下，向β
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氨基丙酸中加入亚磷酸和三氯化磷，搅拌下从室温梯度加热至75
±
2℃，固化后停止搅拌，保温，反应时间为3～8h；S2水解：加入盐酸溶液，升温至95～100℃，反应2～3h，加纯化水稀释降温至室温，搅拌1.5～2.5h；S3成盐：室温条件下加入氢氧化钠溶液，调pH至7.0～8.0，搅拌，析晶，过滤得到粗品；S4重结晶：向粗品中加入纯化水，升温至65～75℃，加入活性炭，搅拌0.5
±
0.1h，热过滤，滤液经梯度降温析晶，过滤，干燥得到帕米膦酸二钠。2.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S1中亚磷酸和三氯化磷与β
‑
氨基丙酸的摩尔比是1.5～3∶1.5～3∶1。3.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S1中亚磷酸和三氯化磷的比例为1∶1。4.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S1中亚磷酸和三氯化磷与β
‑
氨基丙酸的摩尔比是2.5∶2.5∶1。5.根据权利要求1所述的一种一锅法制备帕米膦酸二钠的方法，其特征在于，所述步骤S1中从室温梯度加热至75
±
2℃的具体...

【专利技术属性】
技术研发人员：王全亚，王晓康，李媛媛，牛长群，孙晓彦，张云，齐晓林，华圆，王进冲，谢晓辉，
申请(专利权)人：仁合益康集团有限公司，
类型：发明
国别省市：