一种具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物及其应用，所述联合用药物组合物包括Bcl

【技术实现步骤摘要】
一种具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种急性髓系白血病的新的预防、缓解或治疗方式，具有涉及一种具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]急性髓系白血病(AML)是一种异质性强的血液恶性肿瘤，表现为骨髓和血液中的异常髓系细胞快速增殖并干扰正常血细胞生长。尽管目前的一线治疗方案阿糖胞苷与蒽环霉素联合化疗能使大部分患者得到缓解，但是大多数AML患者会复发，预后仍然不容乐观。化疗失败的主要原因是AML患者对化疗产生耐药性。因此，迫切需要寻找新的AML治疗方案，延长患者的生存时间，提高患者的治愈率。
[0003]Bcl
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2抑制剂可特异靶向Bcl
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2并抑制其抗凋亡功能，从而介导肿瘤细胞的凋亡行使肿瘤细胞杀伤功能。已有的研究结果显示，抗凋亡Bcl
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2家族蛋白的过表达与AML产生化疗抗性及预后不良有着紧密的相关性。因此，通过靶向抑制抗凋亡Bcl
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2家族蛋白，降低细胞凋亡发生的阈值成为治疗AML的潜力方案。维奈托克(Venetoclax，ABT
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199)是全球第一个针对蛋白
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蛋白相互作用(PPI)的小分子抑制剂，是一种高效、有选择性和口服活性的小分子Bcl
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2抑制剂，其能够和Bcl
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2的疏水凹槽结合，破坏Bcl
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2分子与促凋亡蛋白(如Bax)的相互作用。但ABT
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199的单一疗法的结果不佳，易出现耐药。因此，需要合理的组合疗法来提高ABT
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199在AML中的疗效。
[0004]阿扎胞苷，又称5
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氮杂胞苷(5
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Azacitidine)，是胞苷核苷类似物，可与DNA结合共价捕获DNA甲基转移酶，特异型抑制DNA甲基化，有益于逆转表观遗传变化。组蛋白脱乙酰酶(HDACs)抑制剂可增加肿瘤细胞的敏感性。研究证明，西达本胺能调控肿瘤细胞多种恶性生物学行为，包括抑制肿瘤细胞增生与迁移、诱导肿瘤细胞发生凋亡等。
[0005]但现有技术中已公开的治疗急性髓系白血病的有效的药物联用策略还比较少，开发出更多的新的急性髓系白血病治疗策略是非常有意义的。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种急性髓系白血病的新的预防、缓解或治疗方式，具有提供一种具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物及其应用。
[0007]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]第一方面，本专利技术提供一种具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物包括Bcl
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2抑制剂、胞苷核苷类似物和组蛋白去乙酰酶抑制剂。
[0009]本专利技术所涉及的联合用药物组合物创造性地将Bcl
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2抑制剂、胞苷核苷类似物和
组蛋白去乙酰酶抑制剂三种药物进行联用作为预防、缓解或治疗急性髓系白血病的药物，本专利技术在AML细胞株中证明Bcl
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2抑制剂、胞苷核苷类似物和组蛋白去乙酰酶抑制剂联合使用可以协同抑制AML细胞增殖以及诱导其发生凋亡，具有比单一疗法更显著抑制AML细胞增殖、诱导AML细胞凋亡的作用。在动物实验中，通过PDX小鼠模型还证明了三药联用能够协同抑制小鼠AML的成瘤进程。本专利技术为急性髓系白血病的治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。
[0010]优选地，所述Bcl
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2抑制剂包括维奈托克(Venetoclax)或其药学上可接受的盐。
[0011]优选地，所述胞苷核苷类似物包括5
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氮杂胞苷(5
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Azacytidine)或其药学上可接受的盐、阿糖胞苷(cytarabine，cytosine arabinoside，Ara
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C)或其药学上可接受的盐、吉西他滨(gemcitabine)或其药学上可接受的盐。
[0012]优选地，所述组蛋白去乙酰酶抑制剂包括西达本胺(Chidamide)或其药学上可接受的盐、伏立诺他(Vorinostat)或其药学上可接受的盐、罗米地辛(Romidepsin)或其药学上可接受的盐、帕比司他(Panobinostat)或其药学上可接受的盐、贝利司他(Belinostat)或其药学上可接受的盐。
[0013]在机制方面，本专利技术涉及的三种药物联用能够协同靶向抑制AML细胞中BCL
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2家族蛋白(BCL
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2、BCL
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XL、MCL1)的表达水平，并能够激活该家族蛋白的泛素化降解，最终抑制AML的发生发展进程。其抑制AML发生发展进程的作用机制示意图如图1所示。
[0014]优选地，所述联合用药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
[0015]优选地，本专利技术所述联合用药物组合物可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
[0016]所述至少两种的组合例如稀释剂和赋形剂的组合、乳化剂和助溶剂的组合、填充剂和粘合剂和润湿剂的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
[0017]优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或三种单独的单方制剂的组合。
[0018]优选地，所述联合用药物组合物为三种单独的制剂的组合，三种单独的制剂同时施用、依次施用或交叉施用。
[0019]优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型。
[0020]第二方面，本专利技术提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备预防、缓解或治疗急性髓系白血病的药物中的应用。
[0021]优选地，所述急性髓系白血病细胞包括KG
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1α细胞和/或Kasumi细胞。
[0022]第三方面，本专利技术提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备急性髓系白血病细胞的增殖抑制剂中的应用。
[0023]优选地，所述急性髓系白血病细胞包括KG
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1α细胞和/或Kasumi细胞。
[0024]第四方面，本专利技术提供根据第一方面所述的联合用药物组合物以非诊断和/或治疗为目的在制备急性髓系白血病细胞的增殖抑制剂中的应用。
[0025]根据本专利技术的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制急性髓系白血病细胞增殖的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种以非诊断和/或治
疗为目的的急性髓系白血病细胞增殖抑制剂，用于科研领域，例如研究更多的急性髓系白血病本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物包括Bcl
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2抑制剂、胞苷核苷类似物和组蛋白去乙酰酶抑制剂。2.根据权利要求1所述的具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物，其特征在于，所述Bcl
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2抑制剂包括维奈托克或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物，其特征在于，所述胞苷核苷类似物包括5
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氮杂胞苷或其药学上可接受的盐、阿糖胞苷或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物，其特征在于，所述组蛋白去乙酰酶抑制剂包括西达本胺或其药学上可接受的盐、伏立诺他或其药学上可接受的盐、罗米地辛或其药学上可接受的盐、帕比司他或其药学上可接受的盐、贝利司他或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的具有预防、缓解或治疗急性髓系白血病功效的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物还包括药学上可接受的辅料；优选地，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐兵，周辉，李志锋，查洁，钟梦雅，解晨笛，鲁先平，潘德思，付鑫，侯孝晨，
申请(专利权)人：深圳微芯生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：