一种治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物，原料组分包括糖酵解抑制剂、乳酸代谢抑制剂、线粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂和线粒体清除剂，通过联合糖酵解抑制、乳酸代谢抑制、线粒体氧化磷酸化抑制和线粒体清除四种不同机制起作用的药物，从而实现对高级别胶质瘤肿瘤细胞的主要供能方式糖代谢途径进行全面抑制，协同起到更好的杀伤肿瘤细胞的作用。本发明专利技术最终制备得到的联合抗代谢药物方案，能够用于治疗高级别胶质瘤，通过对肿瘤特异性细胞糖代谢靶点的多重抑制作用，在有效杀死肿瘤细胞同时减少耐药性发生，副作用小，从而有效解决现有技术的抗代谢药物在治疗肿瘤过程中，容易出现明显的代谢重编程，发生代偿等问题。发生代偿等问题。发生代偿等问题。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种能靶向肿瘤糖酵解和线粒体代谢的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物及其制备方法。

技术介绍

[0002]胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)是中枢神经系统最常见的无法治愈的高侵袭性恶性肿瘤，占所有原发性CNS肿瘤的14.3％和所有CNS原发性恶性肿瘤的49.2％。尽管治疗方式上取得一些进展，建立起Stupp方案及电场治疗等综合治疗规范，但肿瘤的异质性限制各种治疗方式的效果，肿瘤对化疗和放疗的抵抗使复发不可避免，导致肿瘤患者仍预后不良，一年生存率约40.9％五年生存率约6.6％。目前对高级别胶质瘤的治疗包括肿瘤最大范围的安全切除及替莫唑胺同步放化疗。
[0003]基因组学研究对肿瘤的发病机制和靶向治疗带来变革性改变，然而仅有少数具有某些特殊突变的肿瘤患者可能从靶向治疗中获益。目前对胶质瘤异质性的认识取得显著进步，但除替莫唑胺外，没有证实对胶质瘤明确有效的新药。胶质瘤基因组学研究发现一些具有诊断和预后评估的分子标志物，可以很好第解释肿瘤形成过程中的复杂性。最近应用单细胞RNA测序研究胶质瘤的异质性产生许多新认识，包括遗传异质性、表观遗传异质性、肿瘤微环境异质性。其中，代谢重编程是胶质瘤发生发展的重要一环，使得肿瘤细胞在微环境的剧烈变化中存活下来，在代谢适应方面表现出显著的可塑性。
[0004]异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变是胶质瘤发生的重要早期事件，具有诊断和预后评估价值。目前，靶向IDH1突变的抑制剂已被批准用于治疗急性髓系细胞白血病、软骨肉瘤和胆管癌，而在IDH突变的胶质瘤中其临床疗效未得到肯定。IDH1
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R132H抑制剂AGI
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5198以剂量依赖性方式阻断突变酶产生2
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羟戊二酸(2
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HG),但用于胶质瘤治疗时，却产生与放疗的矛盾作用，逆转辐射对肿瘤细胞的杀伤作用。2
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脱氧葡萄糖是一种葡萄糖类似物，可以被磷酸化但不能进一步加工，竞争性地抑制己糖激酶并发挥负反馈作用，已在GBM和前列腺癌中进行临床试验，但由于神经毒性在GBM中受到剂量限制。研究发现多种药物靶向线粒体代谢抑制GBM，如尼日利亚菌素、二甲双胍、苯乙双胍、伊维菌素、等，但均未能发挥预期的杀伤肿瘤细胞作用，其中代谢重编程在其中发挥重要作用。靶向人血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗治疗可以促进葡萄糖摄取及转化为乳酸，减少葡萄糖流入三羧酸(TCA)循环，临床研究中未取得实质性患者总生存期的延长，代谢重编程在贝伐单抗治疗胶质瘤失败中有重要作用。GBM抗代谢治疗面临诸多困难，肿瘤代谢重编程以及放化疗后的代谢性调节也为肿瘤的抗代谢治疗提出更多挑战。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种能靶向肿瘤糖酵解和线粒体代谢的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物及其制备方法。本专利技术所述联合抗代谢药物，能够用于治疗高级别胶质瘤，通过对肿瘤特异性细胞糖代谢靶点的多重抑制作用，在有
效杀死肿瘤细胞同时减少耐药性发生，副作用小，从而有效解决现有技术的抗代谢药物在治疗肿瘤过程中，容易出现明显的代谢重编程，发生代偿等问题。
[0006]本专利技术所采用的技术方案为：
[0007]一种治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物，原料组分包括：糖酵解抑制剂、乳酸代谢抑制剂、线粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂和线粒体清除剂。
[0008]进一步优选所述治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物的原料组分中，糖酵解抑制剂、乳酸代谢抑制剂、线粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂和线粒体清除剂的摩尔比为150：60：10000：15。
[0009]所述糖酵解抑制剂为3
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溴丙酮酸、2
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脱氧
‑
D
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葡萄糖(2
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DG)、氯尼达明中的一种或几种。
[0010]所述乳酸代谢抑制剂为丙二酸衍生物、草氨酸钠、培黄素中的一种或几种。
[0011]所述线粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂为二氯乙酸、TM
‑
1、AZD7545、PDHK
‑
IN中的一种或几种。
[0012]所述线粒体清除剂为氟桂利嗪中的一种或几种。
[0013]所述的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物的制备方法，包括以下步骤：
[0014]将糖酵解抑制剂、线粒体清除剂分别分散于有机溶剂中，将乳酸代谢抑制剂、线粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂分别分散于水中，之后将四种溶液进行混合均匀，即得所述治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物。
[0015]将乳酸代谢抑制剂分散于DMSO中，配制得到5
‑
20mM的乳酸代谢抑制剂原液。
[0016]将线粒体清除剂分散于DMSO中，配制得到10
‑
30mM的线粒体清除剂原液。
[0017]将糖酵解抑制剂分散于水中，配制得到25
‑
100mM的糖酵解抑制剂原液；
[0018]将线粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂分散于水中，配制得到100
‑
400mM的线粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂原液。
[0019]本申请专利技术人在长期研究中发现，3
‑
溴丙酮酸能够抑制多种关键的糖酵解酶或相关代谢酶，如抑制糖酵解(如HK2、GAPDH和3
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PGK)、线粒体OXPHOS(如PDH、SDH、IDH和αKD)、PPP(如G6PDH)等，还通过凋亡或坏死选择性地诱导细胞死亡。丙二酸衍生物AZ
‑
33可逆转Warburg效应，使得肿瘤OXPHOS增加和线粒体介导的细胞凋亡的重新激活。二氯乙酸(Dichloroacetate,DCA)能够激活癌细胞中的线粒体，抑制糖酵解，恢复线粒体OXPHOS功能，减少细胞内乳酸的产生并增加大量的活性氧，促进癌细胞凋亡，从而显示出对多种癌症的抗肿瘤作用，患者耐受性良好。氟桂利嗪对胶质母细胞瘤具有抑制生长和促进细胞凋亡作用，并与替莫唑胺、3
‑
溴丙酮酸和二氯乙酸协同发挥抗肿瘤效应。
[0020]本专利技术的有益效果为：
[0021]本专利技术所述的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物，原料组分包括糖酵解抑制剂、乳酸代谢抑制剂、线粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂和线粒体清除剂，通过联合糖酵解抑制、乳酸代谢抑制、线粒体氧化磷酸化抑制和线粒体清除四种不同机制起作用的药物，从而实现对高级别胶质瘤肿瘤细胞的主要供能方式糖代谢途径进行全面抑制，协同起到更好的杀伤肿瘤细胞的作用。本专利技术最终制备得到的联合抗代谢药物方案，能够用于治疗高级别胶质瘤，通过对肿瘤特异性细胞糖代谢靶点的多重抑制作用，在有效杀死肿瘤细胞同时减少耐药性发生，副作用小，从而有效解决现有技术的抗代谢药物在治疗肿瘤过程中，容易出
现明显的代谢重编程，发生代偿等问题。
附图说明
[0022]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物，其特征在于，原料组分包括：糖酵解抑制剂、乳酸代谢抑制剂、线粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂和线粒体清除剂。2.根据权利要求1所述的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物，其特征在于，原料组分中，糖酵解抑制剂、乳酸代谢抑制剂、线粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂和线粒体清除剂的摩尔比为150：60：10000：15。3.根据权利要求1所述的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物，其特征在于，所述糖酵解抑制剂为3
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溴丙酮酸、2
‑
脱氧
‑
D
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葡萄糖(2
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DG)、氯尼达明中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物，其特征在于，所述乳酸代谢抑制剂为丙二酸衍生物、草氨酸钠、培黄素中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的治疗高级别胶质瘤的联合抗代谢药物，其特征在于，所述线粒体氧化磷酸化关键酶抑制剂为二氯乙酸、TM
‑
1、AZD7545、PDHK
‑
IN中的一种或几种。...

【专利技术属性】
技术研发人员：李腾飞，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：