二胺连接的受体特异性环状肽制造技术

披露了具有式(I)的受体特异性环状肽，其中Xaa1、Xaa2、Xaa3、x、R1、R2、Rs和R4如说明书中所定义；包含具有上述式的肽的组合物和配制品；以及利用具有式(I)的促黑素受体特异性环状肽预防、改善或治疗促黑素受体介导的疾病、适应证、病症和综合征的方法。病症和综合征的方法。病症和综合征的方法。病症和综合征的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二胺连接的受体特异性环状肽
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请涉及2020年2月3日提交的题为“Diamine
‑
Linked Receptor
‑
Specific Cyclic Peptides[二胺连接的受体特异性环状肽]”的美国临时专利申请号62/969,311以及2020年12月14日提交的题为“Diamine
‑
Linked Receptor
‑
Specific Cyclic Peptides[二胺连接的受体特异性环状肽]”的美国临时专利申请号63/124,927，并将前述临时专利申请中的每一个的说明书和权利要求书通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]专利
(
)：
[0004]本专利技术涉及侧链与尾部二胺连接的环状肽(包括作为促黑素受体激动剂、部分激动剂、拮抗剂或混合激动剂
‑
拮抗剂的受体特异性肽)，以及促黑素受体特异性二胺连接的环状肽在治疗促黑素受体介导的疾病、适应证、病症和综合征中的用途。
[0005]相关技术说明：
[0006]肽已通过两个氨基酸残基的侧链(一个靠近肽序列的N
‑
末端，且另一个靠近肽序列的C
‑
末端)，典型地通过二硫键(例如，通过两个Cys残基的侧链)或酰胺键(例如，通过两个残基的侧链，一个具有包括羧基基团的侧链，且一个具有包括胺的侧链)环化。头至尾环化肽也是已知的，如其中通过偶联N
‑
末端基团(例如，胺)和C
‑
末端基团(例如，羧酸)形成酰胺从而形成酰胺连接的环状肽的肽。
[0007]已鉴定出促黑素受体型和亚型家族，包括在正常人黑素细胞、黑素瘤细胞、巨噬细胞和其他细胞上表达的促黑素受体1(MC1r)；在肾上腺细胞中表达的ACTH(促肾上腺皮质激素)的促黑素受体2(MC2r)；在下丘脑、中脑、脑干和外周组织的细胞中表达的促黑素受体3和促黑素受体4(MC3r和MC4r)；和在广泛分布的外周组织中表达的促黑素受体5(MC5r)。据信MC1r与炎症介导、头发和皮肤色素沉着以及其他功能有关；据信MC2r介导类固醇生成；据信MC3r与能量稳态、摄食行为、炎症介导和其他功能有关；据信MC4r与摄食行为、能量稳态、性功能和其他功能有关；并且据信MC5r与外分泌腺系统调节和其他功能有关。
[0008]激动剂和拮抗剂促黑素受体特异性化合物两者均是已知的，包括激动剂和拮抗剂肽。例如，据信MC4r激动剂肽可用于治疗肥胖症或诱导重量减轻，以及用于治疗各种形式的性功能障碍，包括男性勃起功能障碍和女性性功能障碍。据信MC4r拮抗剂肽会导致重量增加，对病症(如恶病质和其他消瘦综合征和病症)具有潜在效用。
[0009]内源性激动剂α
‑
促黑素刺激激素(α
‑
MSH)的肽类似物是已知的。这些肽类似物包括线性肽和环状肽两者。环状促黑素受体特异性肽典型地通过侧链(如酰胺或半胱氨酸键联)环化，并且在N
‑
末端酰化并在C
‑
末端酰胺化(内源性α
‑
MSH在N
‑
末端酰化并在C
‑
末端酰胺化)，但已知α
‑
MSH类似物可能具有C
‑
末端羧基基团，如美国专利6,579,968中所披露的。
[0010]尽管对促黑素受体特异性肽具有强烈的科学和药学兴趣(科学文献中的大量文章和大量专利申请和已授权专利均证明了这一点)，但美国批准的促黑素受体特异性肽药物仅有布美兰肽(bremelanotide)(以商品名出售，指明用于绝经前妇女的性欲
减退症)；阿美兰肽(以商品名出售，指明用于预防患有红细胞生成性原卟啉症的成年患者的光毒性)；和塞美兰肽(以商品名INCIVREETM出售，指明用于治疗由于阿黑皮素原(POMC)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 1型(PCSK1)或瘦素受体(LEPR)缺乏引起的肥胖症)。对用于在药物应用，特别是在治疗炎症相关疾病、适应证、病症和综合征中使用的促黑素受体特异性肽仍然存在显著且实质性的需求。针对此背景做出了本专利技术。

技术实现思路

[0011]在一方面，本专利技术涉及具有式I的侧链与尾部二胺连接的环化肽：
[0012][0013]包括其所有对映异构体、立体异构体或非对映异构体，或前述中的任一项的药学上可接受的盐，
[0014]其中：
[0015]Xaa1是
‑
R5‑
R6；
[0016]Xaa2和Xaa3各自独立地是通过主链酰胺键连接的一至三个L
‑
或D
‑
异构体氨基酸或其组合，其中任何主链氮原子任选地被C1至C8直链或支链烷基烷基化，并且如果任选地被烷基化，则该烷基任选地与相同氨基酸的侧链，如果所述侧链是脂肪族的，形成环，其中该环任选地被取代；
[0017]R1是H或L
‑
或D
‑
异构体氨基酸侧链；
[0018]R2是
‑
(CH2)
u
‑
或
‑
(CH2)
v
‑
O
‑
(CH2)
w
‑
；
[0019]R3是H或C1至C9直链或支链脂肪链，该脂肪链任选地包含一个或多个C＝C双键；
[0020]R4是
‑
H或C1至C8直链或支链烷基；
[0021]R5任选地存在，并且如果存在，则是通过主链酰胺键连接的一至三个L
‑
或D
‑
异构体氨基酸或其组合，其中任何主链氮原子任选地被甲基化；
[0022]R6是H或C1至C
17
酰基基团，该酰基基团包含任选地经取代的直链或支链烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；
[0023]x是1至5；
[0024]u是2至8；
[0025]v是2至5；并且
[0026]w是2至5。
[0027]在具有式I的肽中，Xaa2‑
Xaa3可以包含氨基酸序列
‑
D
‑
Phe
‑
Arg
‑
或
‑
Phe
‑
Arg
‑
，其中D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被取代。可替代地，Xaa2‑
Xaa3可以包含氨基酸序列
‑
His
‑
D
‑
Phe
‑
Arg
‑
或
‑
His
‑
Phe
‑
Arg
‑
或可以由其组成，其中D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被取代，并且R1为L
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式I的侧链与尾部二胺连接的环化肽：包括其所有对映异构体、立体异构体或非对映异构体，或前述中的任一项的药学上可接受的盐，其中：Xaa1是
‑
R5‑
R6；Xaa2和Xaa3各自独立地是通过主链酰胺键连接的一至三个L
‑
或D
‑
异构体氨基酸或其组合，其中任何主链氮原子任选地被C1至C8直链或支链烷基烷基化，并且如果任选地被烷基化，则该烷基任选地与相同氨基酸的侧链，如果所述侧链是脂肪族的，形成环，其中该环任选地被取代；R1是H或L
‑
或D
‑
异构体氨基酸侧链；R2是
‑
(CH2)
u
‑
或
‑
(CH2)
v
‑
O
‑
(CH2)
w
‑
；R3是H或C1至C9直链或支链脂肪链，该脂肪链任选地包含一个或多个C＝C双键；R4是
‑
H或C1至C8直链或支链烷基；R5任选地存在，并且如果存在，则是通过主链酰胺键连接的一至三个L
‑
或D
‑
异构体氨基酸或其组合，其中任何主链氮原子任选地被甲基化；R6是H或C1至C
17
酰基基团，该酰基基团包含任选地经取代的直链或支链烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；x是1至5；u是2至8；v是2至5；并且w是2至5。2.如权利要求1所述的肽，该肽具有式I，其中Xaa2‑
Xaa3包含氨基酸序列
‑
D
‑
Phe
‑
Arg
‑
或
‑
Phe
‑
Arg
‑
，其中D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被取代。3.如权利要求1所述的肽，该肽具有式I，其中R1是L
‑
或D
‑
异构体氨基酸Trp的侧链。4.如权利要求1所述的肽，该肽具有式I，其中Xaa2‑
Xaa3包含氨基酸序列
‑
His
‑
D
‑
Phe
‑
Arg
‑
或
‑
His
‑
Phe
‑
Arg
‑
，其中D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被取代，并且R1是L
‑
或D
‑
异构体氨基酸Trp的侧链。5.如权利要求4所述的肽，其中Xaa2‑
Xaa3由氨基酸序列
‑
His
‑
D
‑
Phe
‑
Arg
‑
或
‑
His
‑
Phe
‑
Arg
‑
组成，其中D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被取代。6.如权利要求1所述的肽，该肽具有式I，其中Xaa2‑
Xaa3包含氨基酸序列
‑
His
‑
D
‑
Phe
‑‑
His
‑
Phe
‑
，其中D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被取代，并且R1是L
‑
或D
‑
异构体氨基酸Arg的侧链。
7.如权利要求1所述的肽，该肽具有式I，其中R5是Nle或Arg的L
‑
或D
‑
异构体。8.如权利要求7所述的肽，其中Xaa2‑
Xaa3包含氨基酸序列
‑
D
‑
Phe
‑
Arg
‑
或
‑
Phe
‑
Arg
‑
，其中D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被取代。9.如权利要求7所述的肽，其中Xaa2‑
Xaa3包含氨基酸序列
‑
D
‑
Phe
‑
Arg
‑
或
‑
Phe
‑
Arg
‑
，其中D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被取代，并且R1是L
‑
或D
‑
异构体氨基酸Trp的侧链。10.如权利要求1所述的肽，该肽具有式I，其中R3不存在，并且R4是C1至C
17
酰基基团。11.如权利要求10所述的肽，其中Xaa2‑
Xaa3包含氨基酸序列
‑
D
‑
Phe
‑
Arg
‑
或
‑
Phe
‑
Arg
‑
，其中D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被取代。12.如权利要求10所述的肽，其中Xaa2‑
Xaa3包含氨基酸序列
‑
D
‑
Phe
‑
Arg
‑
或
‑
Phe
‑
Arg
‑
，其中D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被取代，并且R1是L
‑
或D
‑
异构体氨基酸Trp的侧链。13.如权利要求1所述的肽，该肽具有式I，其中R5是Nle或Arg的L
‑
或D
‑
异构体，并且R6是C1至C
17
酰基基团。14.如权利要求13所述的肽，其中Xaa2和Xaa3包含氨基酸序列
‑
D
‑
Phe
‑
Arg
‑
或
‑
Phe
‑
Arg
‑
，其中D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被取代。15.如权利要求13所述的肽，其中Xaa2和Xaa3包含氨基酸序列
‑
D
‑
Phe
‑
Arg
‑
或
‑
Phe
‑
Arg
‑
，其中D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被取代，并且R1是L
‑
或D
‑
异构体氨基酸Trp的侧链。16.如权利要求2、4、5、6、8、9、11、12、15或14中任一项所述的肽，其中该D
‑
Phe或Phe的苯环任选地被一个至三个环取代基取代，其中这些取代基是相同的或不同的，并且各自独立地包含卤代、(C1‑
C
10
)烷基
‑
卤代、(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)烷氧基、(C1‑
C
10
)烷硫基、芳基、(C1‑
C
10
)烷芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、单取代氨基、二取代氨基、羟基、氨基甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基
‑
羰基或芳氧基
‑
羰基。17.如前述权利要求1
‑
16中任一项所述的肽，其中R2是
‑
(CH2)
u
‑
。18.如前述权利要求1
‑
16中任一项所述的肽，其中R2是
‑
(CH2)
v
‑
O
‑
(CH2)
w
‑
。19.如权利要求1所述的肽，其中这些L
‑
或D
‑
异构体氨基酸由α氨基酸、β氨基酸、γ氨基酸或δ氨基酸或其组合组成。20.如权利要求1所述的环状肽，其中该肽具有式II：包括其所有对映异构体、立体异构体或非对映异构体，或前述中的任一项的药学上可接受的盐，其中：Xaa1是
‑
R5‑
R6；
R1是经取代的或未经取代的吲哚、苯基或萘基；R2是
‑
(CH2)
u
‑
或
‑
(CH2)
v
‑
O
‑
(CH2)
w
‑
；R3是H或C1至C9直链或支链脂肪链，该脂肪链任选地包含一个或多个C＝C双键；R4是
‑
H或
‑
CH3；R5任选地存在，并且如果存在，则是一至三个L
‑
或D
‑
异构体氨基酸，或其组合，其中任何主链氮原子任选地被甲基化；R6是H或C1至C
17
酰基基团，该酰基基团包含任选地经取代的直链或支链烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；R7是
‑
H、
‑
CH3或
‑
CH2‑
，并且如果其是
‑
CH2‑
，则与R8形成具有通用结构的环；如果R8与R7形成环，则R8是
‑
H，或者R8是
‑
(CH2)3、
‑
N(R
12a
)(R
12b
)、
‑
NH
‑
(CH2)
z
‑
N(R
12a
)(R
12b
)、
‑
C(＝O)
‑
N(R
12a
)(R
12b
)、
‑
O
‑
(R
12a
)、
‑
S
‑
(＝O)2‑
CH3、
‑
S
‑
(＝O)
‑
CH3、经取代的或未经取代的苯基、
‑
O
‑
CH2‑
苯基，其中苯基是经取代的或未经取代的，R9是经取代的或未经取代的苯基或萘基；R
10
是
‑
N(R
12a
)(R
12b
)，
‑
NH
‑
(CH2)
z
‑
N(R
12a
)(R
12b
)，
‑
NH
‑
C(＝NH)
‑
N(R
12a
)(R
12b
)，
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
N(R
12a
)(R
12b
)，
‑
O(R
12a
)，
‑
C1至C
17
直链、支链或环状烷基链，
‑
S(＝O)2‑
CH3，
‑
S(＝O)
‑
CH3，
‑
C(＝O)
‑
O(R
12a
)，R
11
是
‑
O
‑
CH2‑
苯基，其中苯基是经取代的或未经取代的；R
12a
和R
12b
各自独立地并且在每种情况下独立地是H或C1至C4直链、支链或环状烷基链；t在每种情况下独立地是1至4；x是1至5；u是2至8；v和w各自独立地是2至5；并且z是1至3。21.如权利要求20所述的环状肽，其中R9是未经取代的萘基。22.如权利要求20所述的环状肽，其中任何经取代的苯基或萘基在每种情况下独立地被一个至三个环取代基取代，其中这些取代基是相同的或不同的，并且各自独立地是卤代、(C1‑
C
10
)烷基
‑
卤代、(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)烷氧基、(C1‑
C
10
)烷硫基、芳基、(C1‑
C
10
)烷芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、单取代氨基、二取代氨基、羟基、氨基甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基
‑
羰基或芳氧基
‑
羰基。23.如权利要求20所述的环状肽，其中R5包含至少一个L
‑
或D
‑
异构体氨基酸。
24.如权利要求23所述的环状肽，其中R5是具有脂肪族侧链的单一L
‑
或D
‑
异构体氨基酸。25.如权利要求24所述的环状肽，其中该脂肪族侧链是
‑
(CH2)3‑
CH3。26.如权利要求20所述的环状肽，其中R5是具有包含至少一个氮原子的侧链的单一L
‑
或D
‑
异构体氨基酸。27.如权利要求26所述的环状肽，其中R5是Arg、Lys、Orn、Dab、Dap或Cit的L
‑
或D
‑
异构体。28.如权利要求20所述的环状肽，其中该具有式II的环状肽是具有下式的环状肽：29.如权利要求20或28所述的环状肽，其中Xaa1是Ac
‑
Arg、Ac
‑
D
‑
Arg、Ac
‑
Nle、Ac
‑
D
‑
Nle、Ac
‑
Trp、环戊基乙酰基、己酰基、3
‑
苯基丙酰基、环戊基乙酰基、乙酰基、2
‑
萘基乙酰基或3
‑
(1
‑
萘基)丙酰基。30.如权利要求20或28所述的环状肽，其中R1是吲哚或萘。31.如权利要求20或28所述的环状肽，其中R7和R8包含吡咯烷。32.如权利要求31所述的环状肽，其中吡咯烷是经取代的。33.如权利要求32所述的环状肽，其中取代基是
‑
O
‑
CH2‑
苯基，其中苯基是经取代的或未经取代的。34.如权利要求20或28所述的环状肽，其中R9是经取代的苯基。35.如权利要求1所述的肽，其中该肽具有式III：包括其所有对映异构体、立体异构体或非对映异构体，或前述中的任一项的药学上可接受的盐，
其中：Xaa1是
‑
R5‑
R6；R1是
‑
N(R
12a
)(R
12b
)，
‑
NH
‑
(CH2)
z
‑
N(R
12a
)(R
12b
)、
‑
NH
‑
C(＝NH)
‑
N(R
12a
)(R
12b
)，
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
N(R
12a
)(R
12b
)，
‑
O(R
12a
)，
‑
C1至C
17
直链、支链或环状烷基链，
‑
S(＝O)2‑
CH3，
‑
S(＝O)
‑
CH3，
‑
C(＝O)
‑
O(R
12a
)，R2是
‑
(CH2)
u
‑
或
‑
(CH2)
v
‑
O
‑
(CH2)
w
‑
；R3是H或C1至C9直链或支链脂肪链，该脂肪链任选地包含一个或多个C＝C双键；R4是
‑
H或
‑
CH3；R5任选地存在，并且如果存在，则是一至三个L
‑
或D
‑
异构体氨基酸，或其组合，其中任何主链氮原子任选地被甲基化；R6是H或C1至C
17
酰基基团，该酰基基团包含任选地经取代的直链或支链烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；R7是
‑
H、
‑
CH3或
‑
CH2‑
，并且如果其是
‑
CH2‑
，则与R8形成具有通用结构的环；如果R8与R7形成环，则R8是
‑
H，或者R8是
‑
H、
‑
(CH2)3、
‑
N(R
12a
)(R
12b
)、
‑
NH
‑
(CH2)
z
‑
N(R
12a
)(R
12b
)、
‑
C(＝O)
‑
N(R
12a
)(R
12b
)、
‑
O
‑
(R
12a
)、
‑
S
‑
(＝O)2‑
R
12a
、经取代的或未经取代的苯基、
‑
O
‑
CH2‑
苯基，其中苯基是经取代的或未经取代的，R9是经取代的或未经取代的苯基或萘基；R
11
是
‑
O
‑
CH2‑
苯基，其中苯基是经取代的或未经取代的；R
12a
和R
12b
各自独立地并且在每种情况下独立地是H或C1至C4直链、支链或环状烷基链；t在每种情况下独立地是1至4；x是1至5；u是2至8；v和2各自独立地是2至5；并且z是1至3。36.如权利要求35所述的环状肽，其中R9是未经取代的萘基。37.如权利要求35所述的环状肽，其中任何经取代的苯基或萘基在每种情况下独立地被一个至三个环取代基取代，其中这些取代基是相同的或不同的，并且各自独立地是卤代、(C1‑
C
10
)烷基
‑
卤代、(C1‑
C
10
)烷基、(C1‑
C
10
)烷氧基、(C1‑
C
10
)烷硫基、芳基、(C1‑
C
10
)烷芳基、芳氧基、硝基、腈、磺酰胺、氨基、单取代氨基、二取代氨基、羟基、氨基甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基
‑
羰基或芳氧基
‑
羰基。
38.如权利要求35所述的环状肽，其中R5包含至少一个L
‑
或D
‑
异构体氨基酸。39.如权利要求38所述的环状肽，其中R5是具有脂肪族侧链的单一L
‑
或D
‑
异构体氨基酸。40.如权利要求35所述的环状肽，其中R6是乙酰基、环戊基乙酰基、己酰基、3
‑
苯基丙酰基、环戊基乙酰基、2
‑
萘基乙酰基或3
‑
(1
‑
萘基)丙酰基。41.如权利要求35所述的环状肽，其中该具有式III的环状肽是具有下式的环状肽：42.一种具有式IV或V的环状肽：或其药学上可接受的盐，其中Z是H或N
‑
末端基团；Xaa1任选地存在，并且如果存在，则是一至三个氨基酸，其中任何主链氮原子任选地被甲基化；Xaa2是具有侧链的氨基酸的L
‑
或D
‑
异构体，该侧链包含与基团
‑
NH
‑
(CH2)
u
‑
NH
‑
或
‑
NH
‑
(CH2)
v
‑
O
‑
(CH2)
w
‑
NH
‑
的第一
‑
NH
‑
形成酰胺键的羧基基团；Xaa3是Pro的L
‑
或D
‑
异构体氨基酸，其任选地被羟基、卤素、磺酰胺、烷基、
‑
O
‑
烷基、芳基、烷基
‑
芳基、烷基
‑
O
‑
芳基、烷基
‑
O
‑
烷基
‑
芳基、
‑
O
‑
烷基
‑
芳基或
‑
O
‑
芳基取代，或者Xaa3是具有侧链的L
‑
或D
‑
异构体氨基酸，该侧链包含至少一个伯胺、仲胺、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、醚、硫化物或羧基；Xaa4是具有包含经取代的或未经取代的芳基的侧链的L
‑
或D
‑
异构体氨基酸；Xaa5是L
‑
或D
‑
异构体氨基酸，其具有包含至少一个伯胺、仲胺、胍、脲、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基或醚的侧链，并且如果Xaa6不存在，则其具有与基团
‑
NH
‑
(CH2)
u
‑
NH
‑
或
‑
NH
‑
(CH2)
v
‑
O
‑
(CH2)
w
‑
NH
‑
的第二
‑
NH
‑
形成酰胺键的C
‑
末端羧基基团；Xaa6任选地存在，并且如果存在，则其是具有侧链和C
‑
末端羧基基团的L
‑
或D
‑
异构体氨
基酸，该侧链包含任选地被一...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨炜，约翰，
申请(专利权)人：帕拉丁科技公司，
类型：发明
国别省市：