Rapafucin衍生物化合物及其使用方法技术

本公开内容提供了由天然产物FK506和雷帕霉素的免疫亲和素配体家族产生的大环化合物。包含FK506和雷帕霉素结合结构域的大环的Rapafucin文库的产生应该具有作为开发用于治疗疾病的药物的新的先导化合物的巨大潜力。疗疾病的药物的新的先导化合物的巨大潜力。疗疾病的药物的新的先导化合物的巨大潜力。

Rapafucin derivative compound and its application method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Rapafucin衍生物化合物及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35 U.S.C.
§
119(e)要求于2019年10月1日提交的美国序列号62/909,008的优先权的权益，该文献的全部内容通过引用以其整体并入。
[0003]政府支持的声明
[0004]本专利技术是根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的CA174428在政府支持下完成的。政府具有本专利技术的某些权利。
[0005]背景信息
[0006]大环天然产物FK506和雷帕霉素是已批准的具有重要生物学活性的免疫抑制药物。两者已经被示出抑制T细胞活化，尽管具有不同的机制。此外，雷帕霉素已经被示出具有强的抗增殖活性。FK506和雷帕霉素共有不同寻常的作用模式；它们通过募集丰富且无处不在地表达的细胞蛋白质脯氨酰基顺
‑
反异构酶FKBP起作用，并且二元复合物随后分别结合并且别构地抑制它们的靶蛋白质钙调磷酸酶和mTOR。在结构上，FK506和雷帕霉素共有类似的FKBP结合结构域，但在其效应物结构域方面不同。在FK506和雷帕霉素中，大自然已经教导我们将FK506的效应物结构域转换为雷帕霉素中的效应物结构域，这可以将靶从钙调磷酸酶改变为mTOR。包含FK506和雷帕霉素结合结构域的大环的Rapafucin文库的产生应该具有作为开发用于治疗疾病的药物的新的先导化合物的巨大潜力。
[0007]随着人类基因组的测序和注释的完成，基因组中编码的所有人类蛋白质的完整目录现在是可获得的。然而，大多数这些蛋白质的功能仍然是未知的。阐明这些蛋白质的功能的一种方式是寻找特异性地结合感兴趣的蛋白质并且扰乱其生物化学和细胞功能的小分子配体。因此，当今化学生物学家的主要挑战是发现针对新的蛋白质的新的小分子探针以促进对蛋白质的功能的阐明。蛋白质芯片开发的最新进展已经为同时筛选针对几乎整个人类蛋白质组的化学文库提供了令人激动的新机会。呈玻璃载玻片的形式的单个芯片足以在重复阵列中呈现完整的蛋白质组。最近，已经产生具有在单个载玻片上呈现的17,000个人类蛋白质的蛋白质芯片。使用人类蛋白质芯片进行筛选的主要优点是完整呈现的蛋白质组可以在小体积的测定缓冲液(<3mL)中一次询问。然而，由于缺乏用于检测配体与这些芯片上的蛋白质的结合的通用读出，采用大部分(如果不是全部的话)现有的化学文库筛选人类蛋白质芯片尚不可行。虽然可以将人工标签添加到合成文库中的单个化合物，但所添加的标签本身通常干扰配体的活性。因此，对于用于筛选针对人类蛋白质组的化学文库的新的化合物和方法仍然存在需求。
[0008]概述
[0009]本公开内容涉及Rapafucin化合物文库、制备这些化合物的方法及其使用方法。本公开内容还涉及杂合环状分子的DNA编码的文库，并且更具体地涉及基于天然产物FK506和雷帕霉素的免疫亲和素配体家族的杂合环状化合物的DNA编码的文库。
[0010]本文还提供了一种式(XIV)的大环化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
[0011][0012]式(XIV)，
[0013]每个n、m和p可以独立地是选自0至5的整数。
[0014]每个R1、R2和R3可以独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、CF3、CN、N3、
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N(R
12
)2、
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N(R
12
)3、
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CON(R
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)2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、
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COOH、
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SO3H、
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PO(OR
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)2、
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OPO(OR
12
)2、
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q
COOH、
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12
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12
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12
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12
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12
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12
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12
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N(R
12
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q
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12
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12
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NR
12
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12
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12
)2、
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CO(CH2)
q
PO(OR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据式(XIV)的大环化合物：或其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，每个n、m和p独立地是选自0至5的整数；每个R1、R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、CF3、CN、N3、
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N(R
12
)2、
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N(R
12
)3、
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CON(R
12
)2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、
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COOH、
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SO3H、
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PO(OR
12
)2、
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OPO(OR
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)2、
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q
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q
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NR
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12
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q
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12
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12
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N(R
12
)2、
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12
)3、
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N(R
12
)3、
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q
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12
)3、
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12
)3、
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12
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12
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q
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12
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12
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)2、
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CO(CH2)
q
PO(OR
12
)2、
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NR
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q
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12
)2、
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(CH2)
q
OPO(OR
12
)2、
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O(CH2)
q
OPO(OR
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)2、
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S(CH2)
q
OPO(OR
12
)2、
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CO(CH2)
q
OPO(OR
12
)2以及
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NR
12
(CH2)
q
OPO(OR
12
)2；q是选自0至5的整数；每个R4、R5、R6、R7、R9和R
11
独立地选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基；每个R8和R
10
独立地选自由以下组成的组：H、卤素、羟基、C1‑
20
烷基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2、COC1‑
20
烷基、CO2C1‑
20
烷基、与相邻氮形成的5元或6元环状结构部分、
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N(R
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)2、
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N(R
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)3、
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CON(R
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)2、
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COOH、
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SO3H、
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PO(OR
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)2、
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OPO(OR
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)2、
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(CH2)
q
COOH、
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O
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(CH2)
q
COOH、
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S
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(CH2)
q
COOH、
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CO
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(CH2)
q
COOH、
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NR
12
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(CH2)
q
COOH、
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(CH2)
q
SO3H、
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O
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(CH2)
q
SO3H、
‑
S
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(CH2)
q
SO3H、
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CO
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(CH2)
q
SO3H、
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NR
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(CH2)
q
SO3H、
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(CH2)
q
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12
)2、
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O
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q
N(R
12
)2、
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(CH2)
q
N(R
12
)2、
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CO
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(CH2)
q
N(R
12
)2、
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(CH2)
q
N(R
12
)3、
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O
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(CH2)
q
N(R
12
)3、
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S
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(CH2)
q
N(R
12
)3、
‑
CO
‑
(CH2)
q
N(R
12
)3、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪涌诚，布雷特，
申请(专利权)人：雷帕弗辛研究与发展公司，
类型：发明
国别省市：