用于治疗呼吸道合胞病毒的组合物及方法技术

用于治疗病毒感染的组合物及方法包括含有连接于Fc单体、Fc结构域、Fc结合肽、白蛋白或白蛋白结合肽的病毒RSV F蛋白的抑制剂(例如，普沙托韦、MDT 637、JNJ 179或其类似物)的缀合物。具体地说，缀合物可用于治疗病毒感染(例如，RSV感染)。RSV感染)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗呼吸道合胞病毒的组合物及方法

技术介绍

[0001]对用于呼吸道合胞病毒(RSV)的新型抗病毒治疗的需求意义重大且在医学领域尤其至关重要。RSV是若干类易感患者群体(包括两岁以下儿童、免疫受损的患者及老年人)中呼吸道感染的病原体。病毒感染从上呼吸道进展到下呼吸道，而这会导致气道炎症、细支气管炎、肺炎以及在极端情况下的呼吸衰竭。在美国的老年社区，发现四年多来RSV导致177,500人入院及14,000人死亡。RSV是婴儿常见的感染，几乎所有婴儿都会在生命的前24个月中被感染。据估计，RSV感染导致的严重疾病是全球大约320万人住院及约66,000名5岁以下儿童死亡的原因。
[0002]用于RSV的抗病毒治疗的开发已成为一项持续挑战。帕利珠单抗(Palivizumab)是一种单克隆抗体，被批准用于预防性用途，但在降低住院率方面仅为60％有效。利巴韦林(Ribavirin)被批准作为婴儿的吸入治疗选择，但疗效非常有限且对护理人员存在显著安全问题。RSV感染的患者的护理标准是支持性的，包括流体及氧气。需要用于治疗RSV的新的更有效疗法。

技术实现思路

[0003]本公开涉及用于抑制病毒生长的缀合物、组合物及方法，及用于治疗病毒感染的方法。具体地说，此类缀合物含有缀合于Fc单体、Fc结构域、Fc结合肽、白蛋白或白蛋白结合肽的抑制呼吸道合胞病毒(RSV)融合蛋白(F蛋白)的部分的单体或二聚体(例如，普沙托韦(Presatovir)、MDT 637、JNJ 179或其类似物)。缀合物中的RSV F蛋白抑制剂(例如，普沙托韦、MDT 637、JNJ 179或其类似物)靶向病毒粒子的表面上的RSV融合蛋白。所述缀合物中的Fc单体或Fc结构域结合于免疫细胞(例如，嗜中性粒细胞)上的FcγR(例如，FcRn、FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa及FcγRIIIb)以活化吞噬作用及效应子功能，诸如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，因此导致免疫细胞吞没及破坏病毒粒子且进一步增强所述缀合物的抗病毒活性。所述白蛋白或白蛋白结合肽可延长缀合物的半衰期，例如通过使白蛋白结合于再循环新生儿Fc受体。所述组合物适用于抑制病毒生长的方法及治疗病毒感染(诸如由RSV A及RSV B引起的那些)的方法。
[0004]在第一方面中，本专利技术提供一种由式(D
‑
I)、(M
‑
I)、(1)或(2)中任一者描述的缀合物：
[0005][0006]其中每个A1及每个A2独立地选自式(A
‑
I)
‑
(A
‑
III)中任一者：
[0007][0008]Q选自任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C2‑
C
20
烯基、任选取代的C3‑
C
20
环烯基、任选取代的C2‑
C
20
炔基、任选取代的C5‑
C
20
芳基、任选取代的C2‑
C
15
杂芳基及任选取代的C1‑
C
20
烷氧基；
[0009]R1、每个X1及Y各自独立地选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR5‑
、
‑
CH＝N
‑
、
‑
C(C＝O)O
‑
、
‑
(C＝O)NH
‑
、
‑
(C＝O)
‑
、
‑
O(C＝O)NR5‑
、
‑
O(C＝S)NR5‑
、
‑
O(C＝O)O
‑
、
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
NH(C＝O)O
‑
、
‑
NH(C＝O)
‑
、
‑
NH(C＝NH)
‑
、
‑
NH(C＝O)NR5‑
、
‑
NH(C＝NH)NR5‑
、
‑
NH(C＝S)NR5‑
、
‑
NH(C＝S)
‑
、
‑
OCH2(C＝O)NR5‑
、
‑
R5OR6C(＝O)NH
‑
、
‑
R5NH(C＝O)
‑
、
‑
R5N
‑
、
‑
NH(SO2)
‑
、
‑
NH(SO2)NR5‑
、
‑
OR6‑
、
‑
NHR6‑
、
‑
SO2‑
及
–
SR6‑
；
[0010]R2、每个R3、每个X2及U1各自独立地选自OH、卤素、腈、硝基、任选取代的胺、任选取代的亚胺、任选取代的C1‑
C
20
烷氨基、任选取代的巯基、任选取代的羧基、任选取代的氰基、任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
烯基、任选取代的C3‑
C
20
环烯基、任选取代的C2‑
C
20
炔基、任选取代的C5‑
C
20
芳基、任选取代的C2‑
C
15
杂芳基及任选取代的C1‑
C
20
烷氧基；
[0011]每个X3独立地选自任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
芳基及任选取代的C1‑
C
15
杂芳基；
[0012]U2是环氮原子的取代基且选自任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
芳基、任选取代的C3‑
C
15
杂芳基及键；
[0013]U3是环氮原子的取代基且选自H、任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(D
‑
I)、(M
‑
I)、(1)或(2)中任一者描述的缀合物：其中每个A1及每个A2独立地选自式(A
‑
I)
‑
(A
‑
III)中任一者：及其中Q选自任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C2‑
C
20
烯基、任选取代的C3‑
C
20
环烯基、任选取代的C2‑
C
20
炔基、任选取代的C5‑
C
20
芳基、任选取代的C2‑
C
15
杂芳基及任选取代的C1‑
C
20
烷氧基；R1、X1及Y各自独立地选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR5‑
、
‑
CH＝N
‑
、
‑
C(C＝O)O
‑
、
‑
(C＝O)NH
‑
、
‑
(C＝O)
‑
、
‑
O(C＝O)NR5‑
、
‑
O(C＝S)NR5‑
、
‑
O(C＝O)O
‑
、
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
NH(C＝O)O
‑
、
‑
NH(C＝O)
‑
、
‑
NH(C＝NH)
‑
、
‑
NH(C＝O)NR5‑
、
‑
NH(C＝NH)NR5‑
、
‑
NH(C＝S)NR5‑
、
‑
NH(C＝S)
‑
、
‑
OCH2(C＝O)NR5‑
、
‑
R5OR6C(＝O)NH
‑
、
‑
R5NH(C＝O)
‑
、
‑
R5N
‑
、
‑
NH(SO2)
‑
、
‑
NH(SO2)NR5‑
、
‑
OR6‑
、
‑
NHR6‑
、
‑
SO2‑
及
–
SR6‑
；R2、R3、X2及U1各自独立地选自OH、卤素、腈、硝基、任选取代的胺、任选取代的亚胺、任选取代的C1‑
C
20
烷氨基、任选取代的巯基、任选取代的羧基、任选取代的氰基、任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
烯基、任选取代的C3‑
C
20
环烯基、任选取代的C2‑
C
20
炔基、任选取代的C5‑
C
20
芳基、任选取代的C2‑
C
15
杂芳基及任选取代的C1‑
C
20
烷氧基；每个X3独立地选自任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
芳基及任选取代的C1‑
C
15
杂芳基；U2是环氮原子的取代基且选自任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
芳基、任选取代的C3‑
C
15
杂芳基及键；U3是环氮原子的取代基且选自H、任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
烯基、任选取代的C3‑
C
20
环烯基、任选取代的C2‑
C
20
炔基、任选取代的C5‑
C
20
芳基、任选取代的C2‑
C
15
杂芳基及任选取代的C1‑
C
20
烷氧基、任选取代的C1‑
C
20
烷氨基、任选取代的羧基、任选取代的氰基；Ar选自任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
芳基及
任选取代的C1‑
C
15
杂芳基；R5及R6各自独立地选自H、任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
芳基及任选取代的C2‑
C
15
杂芳基；b及g各自独立地为0、1、2或3；n为1或2；每个E独立地包含Fc结构域单体、白蛋白、白蛋白结合肽或Fc结合肽；L为共价附接至E且附接至A1或者A1及A2中的每一者的每个Y的接头；且T为1至20的整数；式(D
‑
I)、(M
‑
I)、(1)及(2)中的每条波浪线指示每个L与每个E之间的共价连接；或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
I)描述：其中每个A1及每个A2独立地选自式(A
‑
I)
‑
(A
‑
III)中任一者；每个E独立地包含Fc结构域单体；n为1或2；T为1至20的整数；且连接至E的波浪线指示每个A1‑
L
‑
A2共价附接至E；或其药学上可接受的盐。3.如权利要求2所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II)描述：或其药学上可接受的盐。4.如权利要求3所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
1)描述：
其中R7及R8各自独立地选自OH、卤素、腈、硝基、任选取代的胺、任选取代的亚胺、任选取代的C1‑
C
20
烷氨基、任选取代的巯基、任选取代的羧基、任选取代的氰基、任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
烯基、任选取代的C3‑
C
20
环烯基、任选取代的C2‑
C
20
炔基、任选取代的C5‑
C
20
芳基、任选取代的C2‑
C
15
杂芳基及任选取代的C1‑
C
20
烷氧基；或其药学上可接受的盐。5.如权利要求4所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
2)描述：或其药学上可接受的盐。6.如权利要求5所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
3)描述
或其药学上可接受的盐。7.如权利要求6所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
4)描述：或其药学上可接受的盐。8.如权利要求7所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
5)描述：
其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。9.如权利要求6所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
6)描述：或其药学上可接受的盐。10.如权利要求9所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
7)描述：
其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。11.如6所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
8)描述：8)描述：或其药学上可接受的盐。12.如权利要求11所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
9)描述：
其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。13.如权利要求5所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
10)描述：或其药学上可接受的盐。14.如权利要求13所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
11)描述：
或其药学上可接受的盐。15.如权利要求14所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
12)描述：其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。16.如权利要求2所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
13)描述：
或其药学上可接受的盐。17.如权利要求16所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
14)描述：其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。18.如权利要求5所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
15)描述：
或其药学上可接受的盐。19.如权利要求18所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
16)描述：或其药学上可接受的盐。20.如权利要求19所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
II
‑
17)描述：
其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。21.如权利要求2所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
III)描述：或其药学上可接受的盐。22.如权利要求21所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
III
‑
1)描述：
或其药学上可接受的盐。23.如权利要求22所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
III
‑
2)描述：或其药学上可接受的盐。24.如权利要求23所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
III
‑
3)描述：
其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。25.如权利要求2所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV)描述：
其中U2是任选取代的C1‑
C6烷基，或其药学上可接受的盐。26.如权利要求25所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
1)描述：或其药学上可接受的盐。27.如权利要求26所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
2)描述：或其药学上可接受的盐。28.如权利要求27所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
3)描述：
或其药学上可接受的盐。29.如权利要求28所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
4)描述：4)描述：其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求27所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
5)描述：或其药学上可接受的盐。31.如权利要求30所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
6)描述：其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，
或其药学上可接受的盐。32.如权利要求27所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
7)描述：或其药学上可接受的盐。33.如权利要求32所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
8)描述：8)描述：其中L
’
是L的剩余部分，且
y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。34.如权利要求25所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
9)描述：或其药学上可接受的盐。35.如权利要求34所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
10)描述：
其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。36.如权利要求27所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
11)描述：或其药学上可接受的盐。37.如权利要求36所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
12)描述：12)描述：
其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。38.如权利要求26所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
13)描述：或其药学上可接受的盐。39.如权利要求38所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
14)描述：
其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。40.如权利要求26所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
15)描述：
或其药学上可接受的盐。41.如权利要求40所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
16)描述：
其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。42.如权利要求26所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
17)描述：或其药学上可接受的盐。43.如权利要求42所述的缀合物，其中所述缀合物由式(D
‑
IV
‑
18)描述：
其中L
’
是L的剩余部分，且y1及y2各自独立地为1至20的整数，或其药学上可接受的盐。44.如权利要求26至43中任一项所述的缀合物，其中U2是C2‑
C6烷基。45.如权利要求1至44中任一项所述的缀合物，其中L或L
’
包含一个或多个任选取代的C1
‑
C20亚烷基、任选取代的C1
‑
C20亚杂烷基、任选取代的C2
‑
C20亚烯基、任选取代的C2
‑
C20亚杂烯基、任选取代的C2
‑
C20亚炔基、任选取代的C2
‑
C20亚杂炔基、任选取代的C3
‑
C20亚环烷基、任选取代的C2‑
C
20
亚杂环烷基、任选取代的C4
‑
C20亚环烯基、任选取代的C4
‑
C20亚杂环烯基、任选取代的C8
‑
C20亚环炔基、任选取代的C8
‑
C20亚杂环炔基、任选取代的C5
‑
C15亚芳基、任选取代的C2
‑
C15亚杂芳基、O、S、NR
i
、P、羰基、硫羰基、磺酰基、磷酸酯基、磷酰基或亚氨基，其中R
i
为H、任选取代的C1
‑
C20烷基、任选取代的C1
‑
C20杂烷基、任选取代的C2
‑
C20烯基、任选取代的C2
‑
C20杂烯基、任选取代的C2
‑
C20炔基、任选取代的C2
‑
C20杂炔基、任选取代的C3
‑
C20环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C4
‑
C20环烯基、任选取代的C4
‑
C20杂环烯基、任选取代的C8
‑
C20环炔基、任选取代的C8
‑
C20杂环炔基、任选取代的C5
‑
C15芳基或任选取代的C2
‑
C15杂芳基。46.如权利要求45所述的缀合物，其中L或L
’
的骨架由以下组成：一个或多个任选取代的C1
‑
C20亚烷基、任选取代的C1
‑
C20亚杂烷基、任选取代的C2
‑
C20亚烯基、任选取代的C2
‑
C20亚杂烯基、任选取代的C2
‑
C20亚炔基、任选取代的C2
‑
C20亚杂炔基、任选取代的C3
‑
C20亚环烷基、任选取代的C2‑
C
20
亚杂环烷基、任选取代的C4
‑
C20亚环烯基、任选取代的C4
‑
C20亚杂环烯基、任选取代的C8
‑
C20亚环炔基、任选取代的C8
‑
C20亚杂环炔基、任选取代的C5
‑
C15亚芳基、任选取代的C2
‑
C15亚杂芳基、O、S、NR
i
、P、羰基、硫羰基、磺酰基、磷酸酯基、磷酰基或亚氨基，其中R
i
为H、任选取代的C1
‑
C20烷基、任选取代的C1
‑
C20杂烷基、任选取代的C2
‑
C20烯基、任选取代的C2
‑
C20杂烯基、任选取代的C2
‑
C20炔基、任选取代的C2
‑
C20杂炔基、任选取代的C3
‑
C20环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C4
‑
C20环烯基、任选取代的C4
‑
C20杂环烯基、任选取代的C8
‑
C20环炔基、任选取代的C8
‑
C20杂环炔基、任选取代的C5
‑
C15芳基或任选取代的C2
‑
C15杂芳基。47.如权利要求45或46所述的缀合物，其中L经氧代取代。48.如权利要求1至47中任一项所述的缀合物，其中L或L
’
的骨架包含不超过250个原子。49.如权利要求1至48中任一项所述的缀合物，其中L或L
’
能够形成酰胺、氨基甲酸酯、磺酰基或脲连接。50.如权利要求1至44中任一项所述的缀合物，其中L或L
’
为键。51.如权利要求1至44中任一项所述的缀合物，其中L或L
’
为原子。52.如权利要求1至51中任一项所述的缀合物，其中每个L由式(D
‑
L
‑
I)描述：其中L
A
由式G
A1
‑
(Z
A1
)
g1
‑
(Y
A1
)
h1
‑
(Z
A2
)
i1
‑
(Y
A2
)
j1
‑
(Z
A3
)
k1
‑
(Y
A3
)
l1
‑
(Z
A4
)
m1
‑
(Y
A4
)
n1
‑
(Z
A5
)o1‑
G
A2
描述；L
B
由式G
B1
‑
(Z
B1
)
g2
‑
(Y
B1
)
h2
‑
(Z
B2
)
i2
‑
(Y
B2
)
j2
‑
(Z
B3
)
k2
‑
(Y
B3
)
l2
‑
(Z
B4
)
m2
‑
(Y
B4
)
n2
‑
(Z
B5
)o2‑
G
B2
描述；L
C
由式G
C1
‑
(Z
C1
)
g3
‑
(Y
C1
)
h3
‑
(Z
C2
)
i3
‑
(Y
C2
)
j3
‑
(Z
C3
)
k3
‑
(Y
C3
)
l3
‑
(Z
C4
)
m3
‑
(Y
C4
)
n3
‑
(Z
C5
)o3‑
G
C2
描述；G
A1
是附接至Q
i
的键；G
A2
是附接至A1的键；G
B1
是附接至Q
i
的键；G
B2
是附接至A2的键；G
C1
是附接至Q
i
的键；G
C2
是附接至E的键；Z
A1
、Z
A2
、Z
A3
、Z
A4
、Z
A5
、Z
B1
、Z
B2
、Z
B3
、Z
B4
、Z
B5
、Z
C1
、Z
C2
、Z
C3
、Z
C4
及Z
C5
中的每一者独立地为任选取代的C1
‑
C20亚烷基、任选取代的C1
‑
C20亚杂烷基、任选取代的C2
‑
C20亚烯基、任选取代的C2
‑
C20亚杂烯基、任选取代的C2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：奇达拉治疗公司，
类型：发明
国别省市：