用于治疗呼吸道合胞病毒的组合物及方法技术

技术编号：34076733 阅读：11 留言：0更新日期：2022-07-11 17:53

用于治疗病毒感染的组合物及方法包括含有连接于Fc单体、Fc结构域、Fc结合肽、白蛋白或白蛋白结合肽的病毒RSV F蛋白的抑制剂(例如，普沙托韦、MDT 637、JNJ 179、TMC353121、齐列索韦或其类似物)的缀合物。具体地说，缀合物可用于治疗病毒感染(例如，RSV感染)。RSV感染)。RSV感染)。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗呼吸道合胞病毒的组合物及方法

技术介绍

[0001]对用于呼吸道合胞病毒(RSV)的新型抗病毒治疗的需求意义重大且在医学领域尤其至关重要。RSV是若干类易感患者群体(包括两岁以下儿童、免疫受损的患者及老年人)中呼吸道感染的病原体。病毒感染从上呼吸道进展到下呼吸道，而这会导致气道炎症、细支气管炎、肺炎以及在极端情况下的呼吸衰竭。在美国的老年社区，发现四年多来RSV导致177,500人入院及14,000人死亡。RSV是婴儿常见的感染，几乎所有婴儿都会在生命的前24个月中被感染。据估计，RSV感染导致的严重疾病是全球大约320万人住院及约66,000名5岁以下儿童死亡的原因。
[0002]用于RSV的抗病毒治疗的开发已成为一项持续挑战。帕利珠单抗(Palivizumab)是一种单克隆抗体，被批准用于预防性用途，但在降低住院率方面仅为60％有效。利巴韦林(Ribavirin)被批准作为婴儿的吸入治疗选择，但疗效非常有限且对护理人员存在显著安全问题。RSV感染患者的护理标准是支持性的，包括流体及氧气。需要用于治疗RSV的新的更有效疗法。

技术实现思路

[0003]本公开涉及用于抑制病毒生长的缀合物、组合物及方法，及用于治疗病毒感染的方法。具体地说，此类缀合物含有缀合于Fc单体、Fc结构域、Fc结合肽、白蛋白或白蛋白结合肽的抑制呼吸道合胞病毒(RSV)融合蛋白(F蛋白)的部分的单体或二聚体(例如，普沙托韦(Presatovir)、MDT 637、JNJ 179、TMC353121、齐列索韦(Ziresovir)或其类似物)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由以下中任一者来描述的缀合物：式(D
‑
I)、(M
‑
I)、(1)或(2)其中每个A1及每个A2独立地选自以下中任一者：式(A
‑
I)
‑
(A
‑
VI)VI)及其中Q选自任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C2‑
C
20
烯基、任选取代的C3‑
C
20
环烯基、任选取代的C2‑
C
20
炔基、任选取代的C5‑
C
20
芳基、任选取代的C2‑
C
15
杂芳基及任选取代的C1‑
C
20
烷氧基；R1、X1及Y各自独立地选自
及R2、R3、X2、U1、M1、M2、K1及K2各自独立地选自OH、卤素、腈、硝基、任选取代的胺、任选取代的亚胺、任选取代的C1‑
C
20
烷氨基、任选取代的巯基、任选取代的羧基、任选取代的氰基、任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
烯基、任选取代的C3‑
C
20
环烯基、任选取代的C2‑
C
20
炔基、任选取代的C5‑
C
20
芳基、任选取代的C2‑
C
15
杂芳基及任选取代的C1‑
C
20
烷氧基；每个X3独立地选自任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
芳基及任选取代的C1‑
C
15
杂芳基；每个U
a
是环原子且独立地选自CH或N；
U2是环氮原子的取代基且选自任选取代的C1‑
C
20
亚烷基、任选取代的C3‑
C
20
亚环烷基、任选取代的C2‑
C
20
亚杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
亚芳基、任选取代的C3‑
C
15
亚杂芳基及键；U3是环原子的取代基且选自任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
烯基、任选取代的C3‑
C
20
环烯基、任选取代的C2‑
C
20
炔基、任选取代的C5‑
C
20
芳基、任选取代的C2‑
C
15
杂芳基、任选取代的C1‑
C
20
烷氧基、醇、任选取代的C1‑
C
20
烷氨基、任选取代的羧基、任选取代的C1‑
C
20
羰基、任选取代的氰基及任选取代的砜；M3及M4各自独立地选自任选取代的C1‑
C
20
亚烷基及任选取代的C1‑
C
20
亚杂烷基；W选自任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
芳基及任选取代的C3‑
C
15
杂芳基；其中M3、M4及W各自独立地任选地不存在；Ar选自任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
芳基及任选取代的C1‑
C
15
杂芳基；每个R5选自H、任选取代的C1‑
C
20
亚烷基、任选取代的C3‑
C
20
亚环烷基、任选取代的C3‑
C
20
亚杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
亚芳基及任选取代的C2‑
C
15
亚杂芳基；每个R6选自任选取代的C1‑
C
20
亚烷基、任选取代的C3‑
C
20
亚环烷基、任选取代的C3‑
C
20
亚杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
亚芳基及任选取代的C2‑
C
15
亚杂芳基；V为
‑
N
‑
或
‑
CH
‑
；h为0或1，其中当h为1时，K3为D为
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
或
‑
NH
‑
；R
x
及R
y
各自独立地为C1‑
C3烷基；b、g1及g2各自独立地为0、1、2或3；p为1、2或3；其中当h为0时，K3为且Y为氮原子；R
z
选自
‑
OH、卤素、腈、硝基、氨基、任选取代的胺、任选取代的亚胺、任选取代的C1‑
C
20
烷氨基、任选取代的巯基、任选取代的羧基、任选取代的氰基、任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
烯基、任选取代的C3‑
C
20
环烯基、任选取代的C2‑
C
20
炔基、任选取代的C5‑
C
20
芳基、任选取代的C2‑
C
15
杂芳基及任选取代的C1‑
C
20
烷氧基；n为1或2；每个E独立地包含Fc结构域单体、白蛋白、白蛋白结合肽或Fc结合肽；L为共价附接至E且附接至A1或者A1及A2中的每一者的每个Y的接头；且T为1至20的整数；式(D
‑
I)、(M
‑
I)、(1)及(2)中的每条波浪线指示每个L与每个E之间的共价连接；或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的缀合物，其中每个A1及每个A2独立地选自以下中任一者：式(A
‑
IIIa)
‑
(A
‑
IIIf)或其药学上可接受的盐。3.如权利要求2所述的缀合物，其中每个A1及每个A2独立地选自以下中任一者：式(A
‑
IIIb)
‑
(A
‑
IIIf)。4.如权利要求1所述的缀合物，其中每个A1及每个A2独立地选自以下中任一者：式(A
‑
IVa)
‑
(A
‑
IVf)或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
I)其中每个A1独立地选自式(A
‑
I)
‑
(A
‑
VI)中任一者；每个E独立地包含Fc结构域单体、白蛋白、白蛋白结合肽或Fc结合肽；n为1或2；T为1至20的整数；且L为共价附接至E及A1中的每一者的接头，或其药学上可接受的盐。6.如权利要求5所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
II)或其药学上可接受的盐。7.如权利要求5所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
III)
或其药学上可接受的盐。8.如权利要求5所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
IV)或其药学上可接受的盐。9.如权利要求8所述的缀合物，其中U
a
为N且p为1或2；或U
a
为CH且p为1、2或3。10.如权利要求8所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
IV
‑
1)
或其药学上可接受的盐。11.如权利要求8所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
IV
‑
8)8)或其药学上可接受的盐。12.如权利要求8所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
IV
‑
18)
或其药学上可接受的盐。13.如权利要求8所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
IV
‑
25)或其药学上可接受的盐。14.如权利要求8至13中任一项所述的缀合物，其中U3由以下来描述：其中U
b
为C或O；且U4选自氨基、任选取代的胺、任选取代的亚胺、任选取代的C1‑
C
20
烷氨基、任选取代的C1‑
C
20
烷基、任选取代的C3‑
C
20
环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C5‑
C
15
芳基、任选取代的C3‑
C
15
杂芳基及键。15.如权利要求8至13中任一项所述的缀合物，其中U3选自：
16.如权利要求8至15中任一项所述的缀合物，其中U2为C1‑
C6亚烷基。17.如权利要求5所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
V)或其药学上可接受的盐。18.如权利要求17所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
V
‑
1)
或其药学上可接受的盐。19.如权利要求17所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
V
‑
10)或其药学上可接受的盐。20.如权利要求5所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
VI)
或其药学上可接受的盐。21.如权利要求5所述的缀合物，其中所述缀合物由以下来描述：式(M
‑
VII)或其药学上可接受的盐。22.如权利要求5至21中任一项所述的缀合物，其中L或L
’
包含一个或多个任选取代的C1
‑
C20亚烷基、任选取代的C1
‑
C20亚杂烷基、任选取代的C2
‑
C20亚烯基、任选取代的C2
‑
C20亚杂烯基、任选取代的C2
‑
C20亚炔基、任选取代的C2
‑
C20亚杂炔基、任选取代的C3
‑
C20亚环烷基、任选取代的C2‑
C
20
亚杂环烷基、任选取代的C4
‑
C20亚环烯基、任选取代的C4
‑
C20亚杂
环烯基、任选取代的C8
‑
C20亚环炔基、任选取代的C8
‑
C20亚杂环炔基、任选取代的C5
‑
C15亚芳基、任选取代的C2
‑
C15亚杂芳基、O、S、NR
i
、P、羰基、硫羰基、磺酰基、磷酸酯基、磷酰基或亚氨基，其中R
i
为H、任选取代的C1
‑
C20烷基、任选取代的C1
‑
C20杂烷基、任选取代的C2
‑
C20烯基、任选取代的C2
‑
C20杂烯基、任选取代的C2
‑
C20炔基、任选取代的C2
‑
C20杂炔基、任选取代的C3
‑
C20环烷基、任选取代的C2‑
C
20
杂环烷基、任选取代的C4
‑
C20环烯基、任选取代的C4
‑
C20杂环烯基、任选取代的C8
‑
C20环炔基、任选取代的C8
‑
C20杂环炔基、任选取代的C5
‑
C15芳基或任选取代的C2
‑
C15杂芳基。23.如权利要求5至22中任一项所述的缀合物，其中每个L由以下来描述：式(M
‑
L
‑
I)J1‑
(Q1)
g
‑
(T1)
h
‑
(Q2)
i
‑
(T2)
j
‑
(Q3)
k
‑
(T3)
l
‑
(Q4)
m
‑
(T4)
n
‑
(Q5)
o
‑
J2其中J1是附接A1的键；J2是附接至E的键或者是能够与缀合于E的官能团反应的官能团；Q1、Q2、Q3、Q4及Q5中的每一者独立地为任选取代的C1
‑
C20亚烷基、任选取代的C1
‑
C20亚杂烷基、任选取代的C2
‑
C20亚烯基、任选取代的C2
‑
C20亚杂烯基、任选取代的C2
‑
C20亚炔基、任选取代的C2
‑
C20亚杂炔基、任选取代的C3
‑
C20亚环烷基、任选取代的C2‑
C
20
亚杂环烷基、任选取代的C4
‑
C20亚环烯基、任选取代的C4
‑
C20亚杂环烯基、任选取代的C8
‑
C20亚环炔基、任选取代的C8
‑
C20亚杂环炔基、任选取代的C5
‑
C15亚芳基或任选取代的C2
‑
C15亚杂芳基；T1、T2、T3、T4中的每一者独立地为O、S、NR
i
、P、羰基、硫羰基、磺酰基、磷酸酯基、磷酰基或亚氨基；R
i
为H、任选取代的C1
‑
C20烷基、任选取代的C1
‑
C20杂烷基、任选取代的C2
‑
C20烯基、任选取代的C2
‑
C20杂烯基、任选取代的C2

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：奇达拉治疗公司，
类型：发明
国别省市：

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