用于治疗癌症的双功能化合物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的双功能化合物或其药用盐。式(I)。所述化合物导致SMARCA2通过SMARCA2蛋白的靶向泛素化而降解和随后的蛋白酶体降解，因此可用于治疗癌症。所述靶向配体具有式(TL)。所述靶向配体具有式(TL)。所述靶向配体具有式(TL)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的双功能化合物


[0001]本专利技术涉及新型双功能化合物，其作用是将靶向蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解，及其制备方法和用途。更具体地，本专利技术的化合物经由SMARCA2蛋白的靶向泛素化和随后的蛋白酶体降解引起SMARCA2的降解。本专利技术化合物因此可用于治疗或预防异常细胞增殖，包括肿瘤和癌症。

技术介绍

[0002]大多数小分子药物将酶或受体结合在紧密而明确定义的口袋中。另一方面，众所周知，蛋白质
‑
蛋白质相互作用难以使用小分子靶向，因为它们的接触面大，且涉及的浅槽或平面接触面。E3泛素连接酶(其中数百种在人类中已知)赋予泛素化底物特异性，因此，由于它们对某些蛋白质底物的特异性，它们比一般蛋白酶体抑制剂更具吸引力。E3连接酶配体的开发已被证明具有挑战性，部分原因是它们必须破坏蛋白质
‑
蛋白质相互作用。然而，最近的发展已经提供了与这些连接酶结合的特定配体。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶小鼠双微粒体2同源物(MDM2)抑制剂nutlins以来，已经报道了靶向MDM2(即人双微粒体2或HDM2)E3连接酶的另外的化合物(J.Di,等人Current Cancer Drug Targets(2011),11(8),987
‑
994)。
[0003]一种具有令人兴奋的治疗潜力的E3连接酶是cereblon(CRBN)。CRBN已知是抗癌沙利度胺类似物的主要靶标。CRBN的较高表达与沙利度胺类似物在癌症治疗中的效率有关。
[0004]在过去几年中，小分子促进的靶向蛋白质降解领域得到了深入研究(例如，Collins等人.,Biochem J,2017,474(7),1127
‑
47)。双功能化合物，例如在美国专利申请公开2016
‑
0235730中描述的那些，用于将内源性蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解。
[0005]Switch/Sucrose Non Fermentable(SWI/SNF)是一种多亚基复合物，其通过以下两种相互排斥的解旋酶/ATP酶催化亚基的活性来调节染色质结构：SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子、亚家族A成员2(SMARCA2、BRAHMA或BRM)和SWI/SNF相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子、亚家族A成员4(SMARCA4或BRG1)。核心和调节亚基将ATP水解与组蛋白
‑
DNA接触的扰动结合起来，从而为促进基因激活和抑制的转录因子和同源DNA元件提供接入点。
[0006]在近20％的所有癌症中观察到编码20个典型SWI/SNF亚基的基因突变，在横纹肌瘤、女性癌症(包括卵巢癌、子宫癌、宫颈癌和子宫内膜癌)、肺腺癌、胃腺癌、黑素瘤、食管癌和肾透明细胞癌中观察到的突变频率最高。尽管具有高度的同源性，并且假定它们具有重叠功能，但据报道SMARCA2和SMARCA4在癌症中具有不同的作用。例如，SMARCA4在原发性肿瘤中经常发生突变，而SMARCA2失活在肿瘤发展中并不常见。事实上，许多类型的癌症已被证明与SMARCA4相关(例如，具有SMARCA4突变或SMARCA4缺陷的癌症，例如缺乏表达)，包括例如肺癌(例如非小细胞肺癌)。
[0007]SMARCA2已被证明是SMARCA4相关或突变癌细胞系中最重要的基因之一。这是因为SMARCA4缺陷的患者群体或细胞完全依赖于SMARCA2活性——即，SMARCA2更多地掺入复合
物中以补偿SMARCA4缺陷。因此，SMARCA2可以靶向SMARCA4相关/缺陷型癌症。导致细胞死亡的两个(或多个)基因表达不足的共同发生被称为合成致死率。因此，合成致死性可用于治疗某些SMARCA2/SMARCA4相关癌症。
[0008]对可通过抑制或降解SMARCA2(即BRAHMA或BRM)治疗的疾病的有效治疗的需求一直存在。然而，非特异性作用以及无法靶向和调节SMARCA2仍然是开发有效治疗方法的障碍。因此，靶向SMARCA2并利用或增强CRBN底物特异性的小分子治疗剂将非常有用。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了式(I)的双功能化合物
[0010][0011]或其药用盐，其中所述靶向配体、接头和降解决定子如本文所述。
[0012]在另一方面，本专利技术提供了如本文定义的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
[0013]在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含如本文定义的式(I)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。
[0014]在另一方面，本专利技术提供了如本文定义的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗SMARCA2介导的疾病，特别是癌症。
具体实施方式
[0015]本专利技术提供式I化合物及其药用盐、上述化合物的制备、含有其的药品和其制备以及上述化合物在癌症中的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
[0016]定义
[0017]本说明书中使用的一般术语的下列定义，其应用与所讨论的术语是否单独出现或与其他群体组合出现无关。
[0018]除非另外指明，否则本申请书(包括说明书和权利要求书)中使用的下列术语具有下文给出的定义。必须注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。
[0019]如本文所用的，术语“靶向配体”(或靶蛋白部分或靶蛋白配体或配体)是指如本文定义的式(TL)的小分子，其能够结合或结合感兴趣的靶蛋白，例如SMARCA2。
[0020]如本文所用的，术语“接头”是指选自如本文定义的式L
‑
1至L
‑
23的化学部分，其用于连接靶向配体与降解决定子。
[0021]降解决定子是一种可通过接头和靶向配体将靶向蛋白质连接到泛素连接酶以进行蛋白酶体降解的化合物。在某些实施例中，降解决定子是能够结合或结合泛素连接酶的化合物。在进一步的实施例中，降解决定子是能够结合或结合E3泛素连接酶的化合物。在进一步的实施例中，降解决定子是能够结合或结合cereblon的化合物。在进一步的实施例中，降解决定子是沙利度胺或其衍生物或类似物。
[0022]如本文所用的，术语“cereblon”或“CRBN”是指普遍表达的E3连接酶蛋白cereblon。Cereblon是一种形成E3泛素连接酶复合物的蛋白质，该复合物将各种其他蛋白
质泛素化。Cereblon已知是抗癌沙利度胺类似物的主要靶标。Cereblon的较高表达与沙利度胺类似物在癌症治疗中的效率有关。
[0023]术语“烷基”，单独使用或与其他基团组合使用，代表烃基，其可以是直链的或支链的，具有一个或多个分支，其中烷基基团通常包含1至6个碳原子(C1‑6‑
烷基)，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i
‑
丙基)、正丁基、异丁基(异丁基)、2
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药用盐，其中：所述靶向配体具有式(TL)：其中：R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢和卤素；R3选自由以下项组成的组：氨基和羟基；Z1为：(i)不存在；(ii)
–
O
–
；或(iii)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
‑
CH(C6‑
C
10
‑
芳基)
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
‑
NHC(O)
–
；Cy1为任选地被1
‑
3个取代基R4取代的3
‑
14元杂环基；Z2为：(i)不存在；(ii)羰基；(iii)
–
NH
–
；(iv)
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
‑
；(v)
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
‑
NH
‑
；(vi)
–
O(CH2)
a
–
；(vii)
–
C(O)NH(CH2)
b
–
；(viii)
–
(CH2)
c
NHC(O)(CH2)
d
X1–
；(ix)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
C(O)
–
；(x)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
‑
C(O)NH
–
；或(xi)
–
CH2N(C1‑
C6‑
烷基)CH2–
；Cy2为：(i)不存在；(ii)任选地被1
‑
3个取代基R5取代的C6‑
C
10
‑
芳基；(iii)任选地被1
‑
3个取代基R6取代的C3‑
C
10
‑
环烷基；(iv)任选地被1
‑
3个取代基R7取代的3
‑
14元杂环基；或(v)任选地被1
‑
3个取代基R8取代的5
‑
14元杂芳基；Z3为：
(i)不存在；(ii)
–
X2(CH2)
e
–
；或(iii)
–
(CH2)
e
X2–
；Cy3为：(i)不存在；(ii)任选地被1
‑
3个取代基R9取代的C6‑
C
10
‑
芳基；(iii)任选地被1
‑
3个取代基R
10
取代的C3‑
C
10
‑
环烷基；或(iv)任选地被1
‑
3个取代基R
11
取代的3
‑
14元杂环基；a、b、c、d和e各自独立地为选自0、1、2、3、4、5和6的整数；X1为：(i)不存在；(ii)
–
NH
–
；或(iii)
‑
O
‑
；X2为：(i)不存在；(ii)羰基；(iii)
–
O
–
；或(iv)
–
NHC(O)
–
；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
和R
11
各自独立地选自由以下项组成的组：羟基、氨基、氰基、卤素、C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、氨基
‑
C1‑
C6‑
烷基、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷基
–
、(C1‑
C6‑
烷基)2N
‑
C1‑
C6‑
烷氧基
–
、C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
C1‑
C6‑
烷基
–
、C1‑
C6‑
烷基
‑
NH
‑
C(O)
–
、C1‑
C6‑
烷基
‑
C(O)
‑
NH
–
、3
‑
14元杂环基、3
‑
14元杂环基氧基、3
‑
14元杂环基
‑
C1‑
C6‑
烷基、3
‑
14元杂环基
‑
C1‑
C6‑
烷氧基和C6‑
C
10
‑
芳基；并且波形线指示与接头的连接点；所述接头为共价键或选自由以下项组成的组：式L
‑
1至L
‑
23；
其中：X3和X4独立地选自由以下项组成的组：CH和N；R
12
和R
13
独立地选自由以下项组成的组：氢和C1‑
C6‑
烷基；或R
12
和R
13
与它们所连接的碳原子一起形成C3‑
C
10
‑
环烷基环；R
14
、R
15
、R
16
和R
17
独立地选自由以下项组成的组：氢和C1‑
C6‑
烷基；R
L1a
和R
L1b
各自独立地选自由以下项组成的组：氢、C1‑
C6‑
烷基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷氧基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷氧基、C3‑
C
10
‑
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
C
10
‑
芳基和5
‑
14元杂芳基；f、g、h、i、k、m、n、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z和aa各自独立地为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14的整数；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地为不存在或选自由以下项组成的组：
–
O
–
、
–
NH
–
、
–
N(C1‑
C6‑
烷基)
–
、
–
C1‑
C6‑
烷基二基
–
、
–
NH
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
、
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
、羰基、
–
NHC(O)
–
、
–
N(C1‑
C6‑
烷基)
‑
C(O)
–
、
–
C(O)
‑
N(C1‑
C6‑
烷基)
–
和
–
C(O)NH
–
；波形线的每次出现指示所述接头与所述靶向配体或与降解决定子的连接点；并且所述降解决定子选自由以下项组成的组：式(DG
‑
1)、(DG
‑
2)、(DG
‑
3)和(DG
‑
4)：
其中：X5为CH或N；X6为CH2或C(O)；每个R
18
独立地选自由以下项组成的组：氢、卤素和C1‑
C6‑
烷基；R
19
选自由以下项组成的组：氢和C1‑
C6‑
烷基；Y
10
为共价键、
‑
O
‑
或
‑
NR
‑
，其中R选自由以下项组成的组：氢、C1‑
C6‑
烷基、卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基、C3‑
C
10
‑
环烷基、3
‑
14元杂环基、C6‑
C
10
‑
芳基和5
‑
14元杂芳基；并且波形线指示与所述接头的连接点。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：氢和卤素；R3选自由以下项组成的组：氨基和羟基；Z1为：(i)不存在；(ii)
–
O
–
；或(iii)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
‑
CH(C6‑
C
10
‑
芳基)
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
‑
NHC(O)
–
；Cy1为任选地被R4取代的3
‑
14元杂环基；Z2为：(i)不存在；(ii)羰基；(iii)
–
O(CH2)
a
–
；(iv)
–
C(O)NH(CH2)
b
–
；(v)
–
(CH2)
c
NHC(O)(CH2)
d
X1–
；(vi)
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
‑
C(O)NH
–
；或(vii)
–
CH2N(C1‑
C6‑
烷基)CH2–
；Cy2为：(i)不存在；(ii)任选地被R5取代的C6‑
C
10
‑
芳基；
(iii)C3‑
C
10
‑
环烷基；(iv)3
‑
14元杂环基；或(v)5
‑
14元杂芳基；Z3为：(i)不存在；(ii)
–
X2(CH2)
e
–
；或(iii)
–
(CH2)
e
X2–
；Cy3为：(i)不存在；(ii)C6‑
C
10
‑
芳基；(iii)C3‑
C
10
‑
环烷基；或(iv)3
‑
14元杂环基；a为0、1或2；b为0或1；c、d和e各自独立地为选自0、1、2和3的整数；X1为：(i)不存在；(ii)
–
NH
–
；或(iii)
‑
O
‑
；X2为：(i)不存在；(ii)羰基；(iii)
–
O
–
；或(iv)
–
NHC(O)
–
；R4为C6‑
C
10
‑
芳基；R5选自由以下项组成的组：卤素、C1‑
C6‑
烷基和卤代
‑
C1‑
C6‑
烷基；并且波形线指示与所述接头的连接点。3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：R1选自由以下项组成的组：氢和卤素；R2为氢；R3为羟基；Z1为不存在；Cy1为任选地被R4取代的3
‑
14元杂环基；Z2为：(i)不存在；(ii)羰基；或(iii)
–
C(O)NHCH2–
；Cy2为：
(i)C6‑
C
10
‑
芳基；(ii)3
‑
14元杂环基；或(iii)5
‑
14元杂芳基；Z3为
–
X2(CH2)
e
–
；Cy3为3
‑
14元杂环基；e为选自0、1和2的整数；X2为：(i)不存在；或(ii)
‑
O
‑
；R4为C6‑
C
10
‑
芳基；并且波形线指示与所述接头的连接点。4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述靶向配体具有式(TL)，其中：R1选自由以下项组成的组：氢和氟；R2为氢；R3为羟基；Z1为不存在；Cy1选自由以下项组成的组：其任选地被R4取代；其中每条波形线指示与Z2或与式(TL)的剩余部分的连接点；Z2为：(i)不存在；(ii)羰基；或(iii)
–
C(O)NHCH2–
；Cy2为(i)苯基；(ii)3
‑
14元杂环基，选自：其中每条波形线指示与Z2或Z3的连接点；或(iii)嘧啶基；Z3为
–
X2(CH2)
e
–
；Cy3为3
‑
14元杂环基，选自：
其中每条波形线指示与Z3或所述接头的连接点；e为选自0、1和2的整数；X2为：(i)不存在；或(ii)
‑
O
‑
；R4为苯基；并且波形线指示与所述接头的连接点。5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述接头为共价键或选自由以下项组成的组：式L
‑
1至L
‑
23，其中：X3和X4独立地选自由以下项组成的组：CH和N；R
12
和R
13
独立地选自由以下项组成的组：氢和C1‑
C6‑
烷基；或R
12
和R
13
与它们所连接的碳原子一起形成C3‑
C
10
‑
环烷基环；R
14
为氢或C1‑
C6‑
烷基；R
15
为氢；R
16
为C1‑
C6‑
烷基；R
17
为氢；f为选自1、2、5、6、7、8、9的整数；g为选自3、6、8、9、10、11、14的整数；h为2，i为选自0、1、2、3的整数；k为3；m为1；n为选自8和12的整数；p为选自0、1和8的整数；q为7；r为选自0和1的整数；s为4；t为9；u为4；v为1；w为4；x为选自2和4的整数；y为选自1和3的整数；z为1；aa为选自0、1和8的整数；
Y1为
–
O
–
或
–
NH
–
；Y2为
–
O
–
、
–
NH
–
、
–
C1‑
C6‑
烷基二基
–
或
–
NH
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
；Y3为不存在、
–
O
‑
C1‑
C6‑
烷基二基
–
或羰基；Y4为
–
O
–
、
–
NH
–
、
–
N(C1‑
C6‑
烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：C四医药公司，
类型：发明
国别省市：