非酒精性脂肪性肝病的治疗制造技术

申请人发现多肽SEQUENCE ID NO：1(WKDEAGKPLVK)介导与NASH相关的关键生物标志物活性的变化(表1)，并且该多肽能够在肝细胞穿透试验中穿透HepG2肝细胞(图1)。此外，申请人证明用pep_260(SEQ ID 1)处理44天显著减轻了肥胖型糖尿病KKAy小鼠的大泡性脂肪变性(图2)。在第一方面，本发明专利技术涉及包括SEQUENCE ID NO：1的多肽，或SEQUENCE ID NO：1的功能性(或治疗有效)变体或功能性片段(称为“多肽活性剂”或“本发明专利技术多肽”)，用于治疗或预防哺乳动物的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，特别是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)方法的用途。性脂肪性肝炎(NASH)方法的用途。性脂肪性肝炎(NASH)方法的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非酒精性脂肪性肝病的治疗


[0001]本专利技术涉及哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治疗，特别是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗。

技术介绍

[0002]NASH是一种广泛、严重且“无声”的肝病，可导致硬变或癌症，在全世界影响数百万人——包括儿童。一项经活组织检查证实的研究表明，12％的美国成年人患有NASH，预计到2030年将增加63％；NAFLD的发病率令人担忧，南美为31％，中东为32％，欧洲为23％，在儿童中已达到令人担忧的10％。随着患病率的上升，以及其与糖尿病前期、2型糖尿病、肥胖流行症相关的现代生活方式密切相关——到2020年，NASH预计将成为美国肝移植的主要原因；
[0003]NASH是迫在眉睫的公共健康威胁，不仅因为肝移植的高成本(在美国每位患者约80万美元)和相关并发症，还因为NASH与非肝脏疾病诸如心血管事件密切相关，而心血管事件是导致NASH患者死亡的主要原因。NASH在公众中仍然是鲜为人知的，因为它是一种无声疾病，不会显示出症状，这意味着大多数NASH患者没有被诊断出来。由于缺乏简单、准确和具有成本效益的诊断解决方案而很难被检出，因此NASH未得到充分的诊断。NASH患者必须克服与该疾病相关的污名和误解。他们也无法获得易于消化的信息来帮助他们向亲戚、朋友和同事解释自己的病情，而这些人往往难以理解该病情的性质和后果；
[0004]由于了解该疾病的机会以及相关教育资源有限，除了少数国际专家外，医学界——包括糖尿病专家、内分泌专家、肥胖症专家、心脏病专家、妇产科医生、全科医生和护士——在很大程度上对该疾病仍然缺乏了解；
[0005]虽然目前仍然没有获得批准的治疗方法，但是一些前沿开发计划正在进行中，这为全球数百万临床医生和患者带来希望(只有10％的患者能够通过挑战性地改变生活方式而成功对抗该疾病)。
[0006]本专利技术的目的在于解决至少一个以上提到的问题。

技术实现思路

[0007]申请人发现多肽SEQUENCE ID NO：1(WKDEAGKPLVK)介导与NASH相关的关键生物标志物活性的变化(表1)，并且该多肽能够在肝细胞穿透试验中穿透HepG2肝细胞(图1)。此外，申请人证明用SEQ ID 1处理44天显著减轻了肥胖型糖尿病KKAy小鼠的大泡性脂肪变性(图2)。
[0008]申请人还提供了SEQ ID 1的变体，{d}W{d}KDE{d}AGKPL{d}V{d}K(SEQUENCE ID NO：2)，其与SEQ ID 1相比具有5个修饰的残基(残基1、2、5、10、11以D
‑
氨基酸的形式提供)。变体多肽SEQ ID 2与胰岛素相比显著增强骨骼肌细胞的葡萄糖摄取(图3)，与利拉鲁肽(Liraglutide)相比显著降低HbA1c％(附着在人体红细胞上的葡萄糖量)(图4)，并表现出T
1/2
＝93min的优化的PK曲线。
[0009]还提供了SEQ ID 1的环化变体——(1(clac)wKE(Me)EC1GK(Me)PLVk
‑
OH)(SEQUENCEID NO：3)，其表现出增强的体内稳定性并显著增加体外人类骨骼肌细胞的葡萄糖摄取(图5)。
[0010]生物活性多肽具有有利的安全性，以及具有能减弱大量通路的目标靶向能力。
[0011]在第一方面，本专利技术涉及包括SEQUENCE ID NO：1的多肽，或SEQUENCE ID NO：1的功能性(或治疗有效)变体或功能性片段(以下称为“多肽活性剂”或“本专利技术多肽”)，用于治疗或预防哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，特别是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)方法的用途。
[0012]在另一方面，本专利技术涉及治疗或预防哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。包括向哺乳动物施用治疗有效量多肽的步骤，该多肽包括SEQUENCE ID NO：1，或SEQUENCE ID NO：1的功能性(或治疗有效)变体或功能性片段(以下称为“多肽活性剂”)。
[0013]该多肽(或功能性变体或片段)可以单独施用或与提供增强治疗效果的其他联合药物组合施用，该联合药物包括但不限于在糖尿病或肥胖症治疗中具有确切疗效的药物。
[0014]在一个实施例中，多肽具有多至40、35、30、25、20或15个氨基酸。在一个实施例中，多肽具有11
‑
15个氨基酸。在一个实施例中，多肽基本上由SEQUENCE ID NO：1组成。
[0015]在一个实施例中，多肽变体与SEQUENCE ID NO：1相比具有1
‑
6处修饰，每处修饰通常独立地选自插入、添加、缺失和置换(理想情况下为保守性置换)。在一个实施例中，一个或多个氨基酸(例如1
‑
5、1
‑
4、
‑1‑
3或1
‑
2)被D
‑
氨基酸替换。在一个实施例中，残基1、2、5、10、11中的一个或多个残基被D
‑
氨基酸替换，例如2、3、4或5个残基被替换。在一个实施例中，一个或多个氨基酸通过保守性氨基酸置换而被替换。在一个实施例中，功能性变体具有序列{d}W{d}KDE{d}AGKPL{d}V{d}K(SEQUENCE ID NO：2)，该序列除了氨基酸1、2、5、10和11被替换为D
‑
型氨基酸以外与SEQ ID 1相同。
[0016]在一个实施例中，多肽是经修饰的。在一个实施例中，多肽是重组多肽。在一个实施例中，多肽是环化的。环化多肽的一个例子是(1(clac)wKE(Me)EC1GK(Me)PLVk
‑
OH)——SEQ ID 3。在该变体中，残基“w”和“k”是D
‑
氨基酸，残基“E”和“P”是甲基化的，且该多肽在n
‑
末端和半胱氨酸残基之间包括硫醚环化，其中“1(clac)”和“C1”是指环的两端。
[0017]在另一个实施例中，多肽可以单独施用或与提供增强治疗效果的其他联合药物组合施用，所述联合药物包括但不限于在糖尿病或肥胖症治疗中具有确切疗效的药物。
[0018]在另一方面，本专利技术提供了具有序列{d}W{d}KDE{d}AGKPL{d}V{d}K(SEQ ID 2)的多肽。在另一个实施例中，本专利技术提供了环化多肽(1(clac)wKE(Me)EC1GK(Me)PLVk
‑
OH)——SEQ ID 3。
[0019]本专利技术多肽可以是包括本专利技术多肽的组合物或药物组合物。
[0020]在另一方面，本专利技术提供了编码本专利技术多肽的核酸。
[0021]在另一方面，本专利技术提供了包括编码本专利技术多肽的DNA的表达载体，其中该载体被配置用于在宿主细胞中异源表达本专利技术多肽(以下称为“本专利技术表达载体”)。
[0022]在另一方面，本专利技术提供了宿主细胞，尤其是细菌或哺乳动物生产细胞，其经工程本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有多至50个氨基酸并包括SEQUENCE ID NO：1的多肽，其用于治疗或预防哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法。2.根据权利要求1所述的多肽，其用于权利要求1所述的用途，其中所述非酒精性脂肪性肝病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。3.根据权利要求1所述的多肽，其用于权利要求1或2所述的用途，其中所述多肽由SEQUENCE ID NO：1组成。4.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其用于权利要求1或2所述的用途，其中所述多肽与糖尿病或肥胖症药物组合施用。5.SEQUENCE ID NO：1的治疗有效变体，其用于治疗或预防哺乳动物非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，其中所述治疗有效变体与SEQUENCE ID NO：1相比包括1至5处修饰，其中每一处修饰独立地选自氨基酸的插入、添加、缺失和保守性置换。6.根据权利要求5所述的治疗有效变体，其用于权利要求书5所述的用途，其中所述非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。7.根据权利要求5所述的治疗有效变体，其用于权利要求5或6所述的用途，其中所述治疗有效变体与SEQUENCE ID NO：1相比包括1至5处修饰。8.根据权利要求4至7中任一项所述的治疗有效变体，其用于权利要求5或6所述的用途，其中所述治疗有效变体与SEQUENCE ID NO：1...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：权利要求书一页说明书二五页序列表三页附图六页，
类型：发明
国别省市：