用于使用α4β7整合素拮抗剂治疗炎性肠病的方法技术

本发明专利技术涉及治疗炎性肠病的方法，所述方法包含使用与α4β7整合素结合的工程化肽(例如，包括二硫键或硫醚分子内键的肽单体和二聚体)。一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的炎性肠病(IBD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用α4β7整合素拮抗剂，其中所述拮抗剂以约100mg到约500mg的剂量每天一次或两次向患者口服施用，其中所述拮抗剂是包括两种肽的肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐。种肽的肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐。种肽的肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于使用
α4β
7整合素拮抗剂治疗炎性肠病的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年1月10日提交的美国临时申请第62/959,854号的优先权；所述文献通过引用整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请经由EFS
‑
Web电子申请并且包含呈.txt格式的电子提交的序列表。.txt文件含有2021年1月8日创建的名为“PRTH_052_01WO_ST25.txt”的序列表，并且大小为约7千字节。此.txt文件中含有的序列表是说明书的一部分，并且通过引用整体并入本文。


[0005]本公开涉及使用与α4β7整合素结合的工程化肽(例如，包括二硫键或硫醚分子内键的肽单体和二聚体)治疗炎性肠病的方法。

技术介绍

[0006]整合素是非共价缔合的α/β异二聚体细胞表面受体，其参与从细胞粘附和迁移到基因调控的众多细胞过程(Dubree等人,选择性α4β7整合素拮抗剂和其作为抗炎剂的潜力(Selectiveα4β7 Integrin Antagonist and Their Potential as Anti
‑
inflammatory Agents),《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》2002,45,3451
‑
3457)。整合素的差异表达可以调节细胞的粘附性质，从而允许不同的白细胞群被募集到特定器官以响应不同的炎性信号。如果不加以约束，那么整合素介导的粘附过程可以导致慢性炎症和自身免疫性疾病。
[0007]α4整合素α4β1和α4β7在整个胃肠道的淋巴细胞迁移中发挥重要作用。所述整合素在包含B和T淋巴细胞的大多数白细胞上表达，所述整合素在所述白细胞处分别通过与其相应的主要配体血管细胞粘附分子(VCAM)和粘膜寻址素细胞粘附分子1(MAdCAM1)结合来介导细胞粘附。这些蛋白的结合特异性不同，因为VCAM与α4β1结合并且在较小程度上与α4β7结合，而MAdCAM1对α4β7具有高度特异性。除了与α4亚基配对外，β7亚基还与αE亚基形成异二聚体复合物以形成α4β7，所述α4β7主要在肠、肺和泌尿生殖道的上皮内淋巴细胞(IEL)上表达。α4β7也在肠道中的树突状细胞上表达。α4β7异二聚体与上皮细胞上的E
‑
钙粘蛋白结合。IEL细胞被认为提供用于在上皮区室内进行免疫监视的机制。因此，一起阻断α4β7和α4β7可能是用于治疗肠道的炎性病状的有用方法。
[0008]特异性整合素
‑
配体相互作用的抑制剂已被证明作为抗炎剂用于治疗各种自身免疫性疾病是有效的。例如，对α4β7表现出高结合亲和力的单克隆抗体已经显示处对胃肠自身炎性/自身免疫性疾病，如克罗恩氏病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎(Id)的治疗益处。然而，这些疗法干扰了α4β1整合素
‑
配体相互作用，由此对患者产生了危险的副作用。利用小分子拮抗剂的疗法已经在动物模型中示出类似的副作用，由此阻碍了这些技术的进一步发展。示出高效力和稳定性以及对α4β7整合素的高特异性的最近工程化的肽已被证明在各种免疫病症(包含炎性肠病)的治疗中是有效的。
[0009]然而，本领域需要使用α4β7拮抗剂和其它药剂用于治疗炎性病症的另外的方法。
本文公开了此类方法。

技术实现思路

[0010]本公开提供了用于治疗与α4β7整合素信号传导相关联的各种疾病和病状的组合物和方法。
[0011]一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的炎性肠病(IBD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用α4β7整合素拮抗剂，其中所述拮抗剂以约100mg到约500mg的剂量每天一次或两次向患者口服施用，其中所述拮抗剂是包括两种肽的肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐；其中所述两种肽中的每种肽包括以下序列中的任何序列或由以下序列(任选地具有N末端Ac)中的任何序列组成：
[0012]2‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Glu)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:1)；
[0013]2‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
Gly
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:2)；
[0014]2‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
Pro
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:3)；
[0015]2‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Pro)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:4)；
[0016]2‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的炎性肠病(IBD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用α4β7整合素拮抗剂，其中所述拮抗剂以约100mg到约500mg的剂量每天一次或两次向患者口服施用，其中所述拮抗剂是包括两种肽的肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐；其中所述两种肽中的每种肽包括以下序列中的任何序列或由以下序列中的任何序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Glu)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:1)；2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
Gly
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:2)；2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
Pro
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:3)；2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Pro)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:4)；2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:5)；2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Lys)
‑
NH2(SEQ ID NO:5)；Pen
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:6)；Pen
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Lys)
‑
NH2(SEQ ID NO:6)；Pen
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
Pro
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:7)；Pen
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
Pro
‑
(D
‑
Lys)
‑
NH2(SEQ ID NO:7)；Pen
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Pro)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:8)；或Pen
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Pro)
‑
(D
‑
Lys)
‑
NH2(SEQ ID NO:8)；其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键或两个Pen之间的二硫键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分是二甘醇酸(DIG)。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述两种肽中的每种肽由以下序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Glu)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:1)，其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分是二甘醇酸(DIG)。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述两种肽中的每种肽由以下序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
Gly
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:2)；其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分是二甘醇酸(DIG)。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述两种肽中的每种肽由以下序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
Pro
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:3)；其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分是二甘醇酸(DIG)。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述两种肽中的每种肽由以下序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Pro)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:4)；其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分是二甘醇酸(DIG)。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述两种肽中的每种肽由以下序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Lys)
‑
NH2(SEQ ID NO:5)，其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分是二甘醇酸(DIG)。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述两种肽中的每种肽由以下序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:5)，其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分是二甘醇酸(DIG)。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐是：
或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐是：或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述两种肽中的每种肽由以下序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Glu)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:1)，其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分是二甘醇酸(DIG)。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述两种肽中的每种肽由以下序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
Gly
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:2)；其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分
是二甘醇酸(DIG)。20.根据权利要求9所述的方法，其中所述两种肽中的每种肽由以下序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
Pro
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:3)；其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分是二甘醇酸(DIG)。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述两种肽中的每种肽由以下序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Pro)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:4)；其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分是二甘醇酸(DIG)。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述两种肽中的每种肽由以下序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Lys)
‑
NH2(SEQ ID NO:5)，其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分是二甘醇酸(DIG)。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述两种肽中的每种肽由以下序列组成：2
‑
甲基苯甲酰基
‑
(N
‑
Me
‑
Arg)
‑
Ser
‑
Asp
‑
Thr
‑
Leu
‑
Pen
‑
Phe(4
‑
tBu)
‑
(β
‑
homo
‑
Glu)
‑
(D
‑
Lys)
‑
OH(SEQ ID NO:5)，其中所述两种肽中的每种肽包括2
‑
甲基苯甲酰基与Pen之间的硫醚键，其中所述两种肽通过与所述两种肽的D
‑
Lys氨基酸结合的连接子部分而连接，并且其中所述连接子部分是二甘醇酸(DIG)。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐是：或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐是：或其药学上可接受的盐。17.根据权利要求1到16中任一项所述的方法，其中所述肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐以约100.0mg、112.5mg、125.0mg、137.5mg、150.0mg、162.5mg、175mg、187.5mg、200.0mg、212.5mg、225.0mg、237.5mg、250.0mg、262.5mg、275mg、287.5mg、300.0mg、312.5mg、325.0mg、337.5mg、350.0mg、362.5mg、375mg、387.5mg、400.0mg、412.5mg、425.0mg、437.5mg、450.0mg、462.5mg、475mg、487.5mg或500.0mg的剂量向所述受试者施用。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐以约150mg的剂量向所述受试者施用。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述肽二聚体化合物或其药学上可接受的盐以约450mg的剂量向所述受试者施用。20.根据权利要求18或权利要求19所述的方法，其中所述剂量每天两次向所述受试者施用。21.根据权利要求1到20中任一项所述的方法，其中所述肽二聚体化合物的所述药学上可接受的盐是乙酸盐。22.根据权利要求1到21中任一项所述的方法，其中任选地当在所述拮抗剂的峰值血液或血清水平下测量时，所施用的剂量产生非饱和血液受体占有率(RO％)。23.根据权利要求22所述的方法，其中任选地当在所述拮抗剂的峰值血液或血清水平下测量时，所施用的剂量产生小于90％的RO、小于80％的RO、小于70％的RO、小于60％的RO或小于50％的RO。24.根据权利要求1到21中任一项所述的方法，其中所述方法抑制胃肠道中MadCAM1介导的T细胞增殖。25.根据权利要求1到21中任一项所述的方法，其中所述方法减少胃肠道中CD4+T细胞上β7的细胞表面表达。26.根据权利要求1到21中任一项所述的方法，其中所述方法：i)诱导α4β7整合素在CD4+T记忆细胞上内化；
ii)使胃肠道中CD4+T记忆细胞对MAdCAM1的粘附减少；和/或iii)抑制T细胞归巢到胃肠道，任选地到回肠固有层(ileal lamina propia)、派伊尔结(Peyer's patch)、肠系膜淋巴结、小肠和/或结肠。27.根据权利要求1到26中任一项所述的方法，其中所述IBD是溃疡性结肠炎。28.根据权利要求1到26中任一项所述的方法，其中所述IBD是克罗恩氏病(Crohn's disease)。29.根据权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法产生所述受试者的血浆中的以下药代动力学参数中的一个或多个药代动力学参数：Cmax(ng/mL)为1
‑
25；Tmax(小时)为1
‑
5；AUC
t
(纳克.小时/毫升)为10
‑
250；AUC
inf
(纳克.小时/毫升)为10
‑
300；t
1/2
(小时)为3
‑
10；AUC
tau
(纳克.小时/毫升)为30
‑
130；Ctrough(ng/mL)为1
‑
5；累积Cmax(ng.mL)为0.5
‑
2.5；以及累积AUC
t
(纳克.小时/毫升)为.5
‑
3.0。30.根据权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法产生所述受试者的血浆中的以下药效学参数中的一个或多个药代动力学参数：ROmax(％)为50
‑
100；受体表达变化
max
(％)为
‑
20到
‑
60；平均受体表达变化(％)为
‑
10到
‑
55；稳定状态ROmax(％)为80
‑
100；平均RO0‑
24
(小时％)为50
‑
95；平均RO0‑
12
(小时％)为80
‑
95；以及平均RO
12
‑
24
(小时％)为70
‑
90。31.一种治疗有需要的受试者的炎性疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用α4β7整合素拮抗剂，其中所述拮抗剂以任选地当在所述拮抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：普罗塔格尼斯特治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：