缀合的铁调素模拟物制造技术

本发明专利技术提供了具有改善的体内半衰期的铁调素类似物和其相关药物组合物和使用方法。调素类似物和其相关药物组合物和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缀合的铁调素模拟物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年7月28日提交的美国临时专利申请第63/057,582号；于2020年7月28日提交的美国临时专利申请第63/057,577号；以及于2021年4月1日提交的美国临时专利申请第63/169,527号；于2021年4月1日提交的美国临时专利申请第63/169,533号；于2021年4月1日提交的美国临时专利申请第63/169,515号；于2020年7月28日提交的美国临时专利申请第63/057,583号；于2020年7月28日提交的美国临时专利申请第63/057,574号的优先权权益；所述美国临时专利申请中的每个美国临时专利申请的公开内容均通过引用整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且在此通过引用整体并入本文。创建于2021年7月28日的所述ASCII副本命名为PRTH_057_02WO_ST25.txt并且大小为275KB。


[0005]本专利技术尤其涉及包含肽单体和肽二聚体两者的某些铁调素肽类似物和其缀合物和衍生物，以及包括肽类似物的组合物，并且涉及所述肽类似物在治疗和/或预防多种疾病、病状或病症中的用途，包含治疗和/或预防如真性红细胞增多症等红细胞增多症、如遗传性血色素沉着症、铁负载性贫血等铁过载疾病和本文所描述的其它病状和病症。

技术介绍

[0006]铁调素(也被称为LEAP
‑
1)是一种由肝脏产生的肽类激素，它是人类和其它哺乳动物体内铁稳态的调节剂。铁调素通过与其受体铁输出通道铁转运蛋白结合而起作用，导致其内化和降解。人铁调素是25
‑
氨基酸肽(Hep25)。参见Krause等人(2000)《欧洲生化学会联合会快报(FEBS Lett)》480:147
‑
150，以及Park等人(2001)《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》276:7806
‑
7810。具有生物活性的25
‑
氨基酸形式的铁调素的结构是具有8个半胱氨酸的简单发夹，其形成4个二硫键，如Jordan等人《生物化学杂志(J Biol Chem)》284:24155
‑
67所描述的。N末端区是铁调节功能所必需的，并且缺失5个N末端氨基酸残基会导致铁调节功能的丧失。参见Nemeth等人(2006)《血液(Blood)》107:328
‑
33。
[0007]铁调素活性异常与铁过载疾病有关，包含遗传性血色素沉着症(HH)和铁负载性贫血。遗传性血色素沉着症是主要由铁调素缺乏引起或在一些情况下由铁调素抗性引起的遗传性铁过载疾病。这允许从饮食中过量吸收铁并导致铁过载。HH的临床表现可能包含肝病(例如，肝硬化NASH和肝细胞癌)、糖尿病和心力衰竭。目前，对HH的唯一治疗是常规的静脉切开术，这对患者来说是非常繁重的。铁负载性贫血是如β
‑
地中海贫血等具有无效的红细胞生成的遗传性贫血，并伴有严重的铁过载。铁过载引起的并发症是这些患者发病和死亡的主要原因。铁调素缺乏是非输血患者铁过载的主要原因，并导致输血患者铁过载。对这些患者的铁过载的目前治疗是铁螯合，这是非常繁重的，有时无效，并伴有频繁的副作用。
[0008]铁调素具有限制其用作药物的若干个局限性，包含部分由于蛋白质在折叠期间聚集和沉淀而导致的困难的合成过程，这进而导致低生物利用度、注射部位反应、免疫原性和高商品成本。本领域需要的是具有铁调素活性并且还具有如改善的溶解度、稳定性和/或效力等其它有益的物理性质的化合物，以便可以负担得起地产生铁调素样化合物并用于治疗铁调素相关疾病和病症，例如本文所描述的那些。
[0009]本专利技术解决了此类需求，提供了新颖的肽类似物，包含肽单体类似物和肽二聚体类似物两者，其具有铁调素活性，并且还具有其它有益的性质，使得本专利技术的肽适合作为铁调素的替代物。

技术实现思路

[0010]本专利技术总体上涉及表现出铁调素活性的肽类似物和其使用方法，所述肽类似物包含单体和二聚体两者。
[0011]一方面，本专利技术包含一种铁调素类似物，其包括式(I)的肽：
[0012]R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
B1
‑
B2
‑
B3
‑
B4
‑
Xaa1
‑
B6
‑
Xaa2
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(I)
[0013]或包括根据式I的两种肽的肽二聚体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
[0014]其中：
[0015]R1是氢、C1‑
C6烷基、C6‑
C
12
芳基、C6‑
C
12
芳基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C
20
烷酰基或C1‑
C
20
环烷酰基；
[0016]R2是NH2或OH；
[0017]Xbb1是异Asp、Asp(OMe)、Gly、经取代的Gly、Glu、经取代的Glu、bhGlu、bGlu、Gla或Glp；
[0018]每个Xaa1和Xaa2独立地是Gly、N取代的Gly、Lys、(D)Lys、Lys(Ac)或(D)Lys(Ac)；
[0019]或
[0020]Xaa1是B5；并且B5不存在，是Lys、D
‑
Lys、(D)Leu、(D)Ala或Lys(Ac)；并且Xaa2是B7(L1Z)；并且B7是Lys、D
‑
Lys、高Lys或a
‑
Me
‑
Lys；
[0021]或
[0022]Xaa1是B5(L1Z)；B5是Lys、D
‑
Lys或Lys(Ac)；并且Xaa2是B7；并且B7是Glu或不存在；
[0023]B1和B6中的每一个独立地是Gly、经取代的Gly、Phe、经取代的Phe、Dpa、bhPhe、a
‑
MePhe、NMe
‑
Phe、D
‑
Phe或2Pal；
[0024]B2是Pro、D
‑
Pro、bhPro、D
‑
bhPro、NPC或D
‑
NPC；
[0025]B3是Cys、高Cys、(D)Cys、a
‑
MeCys或Pen；
[0026]B4是Gly、N取代的Gly、Ile、(Me)Ile、Val、Leu或NLeu；
[0027]L1不存在，是Dapa、D
‑
Dapa或异Glu、PEG、Ahx、异Glu
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种铁调素类似物，其包括根据式I'的肽：R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
X3
‑
B1
‑
B2
‑
B3
‑
B4
‑
Xaa1
‑
B6
‑
Xaa2
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(I')或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：R1是氢、C1‑
C6烷基、C6‑
C
12
芳基、C6‑
C
12
芳基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C
20
烷酰基、C2‑
C
20
烯酰基或C1‑
C
20
环烷酰基；R2是NH2或OH；Xbb1是Asp、异Asp、Asp(OMe)、Gly、经取代的Gly、Glu、经取代的Glu、异Glu、(D)Glu、(D)异Glu、bhGlu、bGlu、Gla或Glp；X3是His或经取代的His；每个Xaa1和Xaa2独立地是Ala、Gly、N取代的Gly、Lys、(D)Lys、Lys(Ac)或(D)Lys(Ac)；或Xaa1是B5；并且B5不存在，是Lys、D
‑
Lys、(D)Leu、(D)Ala、a
‑
Me
‑
Lys或Lys(Ac)；并且Xaa2是B7(L1Z)；并且B7是Lys、D
‑
Lys、高Lys或a
‑
Me
‑
Lys；或Xaa1是B5(L1Z)；B5是Lys、D
‑
Lys或Lys(Ac)；并且Xaa2是B7；并且B7是Glu或不存在；B1和B6中的每一个独立地是Gly、经取代的Gly、Phe、经取代的Phe、Dpa、经取代的Dpa、bhPhe、a
‑
MePhe、NMe
‑
Phe、D
‑
Phe或2Pal；B2是Pro、经取代的Pro、丙酸Pro、丁酸Pro、D
‑
Pro、bhPro、D
‑
bhPro、NPC或D
‑
NPC；B3是Cys、高Cys、(D)Cys、a
‑
MeCys或Pen；B4是Gly、N取代的Gly、Ile、(Me)Ile、Val、Leu或NLeu；L1不存在，是Dapa、D
‑
Dapa或异Glu、PEG、Ahx、异Glu
‑
PEG、异Glu
‑
PEG、PEG
‑
Ahx、异Glu
‑
Ahx或异Glu
‑
PEG
‑
Ahx；其中Ahx是氨基己酸部分；PEG是
‑
[C(O)
‑
CH2‑
(Peg)
n
‑
N(H)]
m
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2‑
CH2‑
(Peg)
n
‑
N(H)]
m
‑
；并且Peg是
‑
OCH2CH2‑
，m是1、2或3；并且n是1至100K之间的整数；Z是半衰期延长部分；J不存在，是任何氨基酸或由1至5个氨基酸组成的肽链，其中每个氨基酸独立地选自Pro、(D)Pro、羟基Pro、羟基(D)Pro、Arg、MeArg、Lys、(D)Lys、Lys(Ac)、(D)Lys(Ac)、Ser、MeSer、Sar和Gly；Y1是Abu、Cys、高Cys、(D)Cys、NMeCys、aMeCys或Pen；Y2是氨基酸或不存在；Dapa是二氨基丙酸，Dpa或DIP是3,3
‑
二苯基丙氨酸或b,b
‑
二苯基丙氨酸，bhPhe是b
‑
高苯丙氨酸，Bip是联苯丙氨酸，bhPro是b
‑
高脯氨酸，Tic是L
‑
1,2,3,4,
‑
四氢
‑
异喹啉
‑3‑
羧酸，NPC是L
‑
六氢烟碱酸(L
‑
nipecotic acid)，bhTrp是b
‑
高色氨酸，1
‑
Nal是1
‑
萘基丙氨酸，2
‑
Nal是2
‑
萘基丙氨酸，Orn是鸟氨酸，Nleu是正亮氨酸，Abu是2
‑
氨基丁酸，2Pal是2
‑
吡啶基丙氨酸，Pen是青霉胺；经取代的Phe是苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4
‑
氨基甲酰基
‑
2,6
‑
二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧基、氨基甲酰基、t
‑
Bu、羧基、CN或胍取代的苯丙氨酸；
ID NO:250)、
‑
Pro
‑
Arg
‑
Ser
‑
Lys
‑
Gly
‑
(SEQ ID NO:251)或不存在；或J是任何氨基酸。13.一种铁调素类似物，其包括根据式I的肽：R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
B1
‑
B2
‑
B3
‑
B4
‑
Xaa1
‑
B6
‑
Xaa2
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(I)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：R1是氢、C1‑
C6烷基、C6‑
C
12
芳基、C6‑
C
12
芳基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C
20
烷酰基或C1‑
C
20
环烷酰基；R2是NH2或OH；Xbb1是异Asp、Asp(OMe)、Gly、经取代的Gly、Glu、经取代的Glu、bhGlu、bGlu、Gla或Glp；每个Xaa1和Xaa2独立地是Gly、N取代的Gly、Lys、(D)Lys、Lys(Ac)或(D)Lys(Ac)；或Xaa1是B5；并且B5不存在，是Lys、D
‑
Lys、(D)Leu、(D)Ala或Lys(Ac)；并且Xaa2是B7(L1Z)；并且B7是Lys、D
‑
Lys、高Lys或a
‑
Me
‑
Lys；或Xaa1是B5(L1Z)；B5是Lys、D
‑
Lys或Lys(Ac)；并且Xaa2是B7；并且B7是Glu或不存在；B1和B6中的每一个独立地是Gly、经取代的Gly、Phe、经取代的Phe、Dpa、bhPhe、a
‑
MePhe、NMe
‑
Phe、D
‑
Phe或2Pal；B2是Pro、D
‑
Pro、bhPro、D
‑
bhPro、NPC或D
‑
NPC；B3是Cys、高Cys、(D)Cys、a
‑
MeCys或Pen；B4是Gly、N取代的Gly、Ile、(Me)Ile、Val、Leu或NLeu；L1不存在，是Dapa、D
‑
Dapa或异Glu、PEG、Ahx、异Glu
‑
PEG、异Glu
‑
PEG、PEG
‑
Ahx、异Glu
‑
Ahx或异Glu
‑
PEG
‑
Ahx；其中Ahx是氨基己酸部分；PEG是
‑
[C(O)
‑
CH2‑
(Peg)
n
‑
N(H)]
m
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2‑
CH2‑
(Peg)
n
‑
N(H)]
m
‑
；并且Peg是
‑
OCH2CH2‑
，m是1、2或3；并且n是1至100K之间的整数；Z是半衰期延长部分；J是Lys、D
‑
Lys、Arg、Pro、
‑
Pro
‑
Arg
‑
、
‑
Pro
‑
Lys
‑
、
‑
Pro
‑
(D)Lys
‑
、
‑
Pro
‑
Arg
‑
Ser
‑
、
‑
Pro
‑
Arg
‑
Ser
‑
Lys
‑
(SEQ ID NO:249)、
‑
Pro
‑
Arg
‑
Ser
‑
Lys
‑
Sar
‑
(SEQ ID NO:250)、
‑
Pro
‑
Arg
‑
Ser
‑
Lys
‑
Gly
‑
(SEQ ID NO:251)、
‑
His
‑
(D)Phe
‑
Arg
‑
Trp
‑
Cys
‑
或不存在；或J是任何氨基酸；Y1是Cys、高Cys、(D)Cys、NMeCys、aMeCys或Pen；Y2是氨基酸或不存在；Dapa是二氨基丙酸，Dpa或DIP是3,3
‑
二苯基丙氨酸或b,b
‑
二苯基丙氨酸，bhPhe是b
‑
高苯丙氨酸，Bip是联苯丙氨酸，bhPro是b
‑
高脯氨酸，Tic是L
‑
1,2,3,4,
‑
四氢
‑
异喹啉
‑3‑
羧酸，NPC是L
‑
六氢烟碱酸，bhTrp是b
‑
高色氨酸，1
‑
Nal是1
‑
萘基丙氨酸，2
‑
Nal是2
‑
萘基丙氨酸，Orn是鸟氨酸，Nleu是正亮氨酸，Abu是2
‑
氨基丁酸，2Pal是2
‑
吡啶基丙氨酸，Pen是青霉胺；经取代的Phe是苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4
‑
氨基甲酰基
‑
2,6
‑
二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧基、氨基甲酰基、t
‑
Bu、羧基、CN或胍取代的苯丙氨酸；经取代的bhPhe是苯基被F、Cl、Br、I、OH、甲氧基、二甲氧基、二氯、二甲基、二氟、五氟、烯丙氧基、叠氮基、硝基、4
‑
氨基甲酰基
‑
2,6
‑
二甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯氧基、苄氧
基、氨基甲酰基、t
‑
Bu、羧基、CN或胍取代的b
‑
高苯丙氨酸；经取代的Trp是N
‑
甲基
‑
L
‑
色氨酸、α
‑
甲基色氨酸或被F、Cl、OH或t
‑
Bu取代的色氨酸；并且经取代的bhTrp是N
‑
甲基
‑
L
‑
b
‑
高色氨酸、a
‑
甲基
‑
b
‑
高色氨酸或被F、Cl、OH或t
‑
Bu取代的b
‑
高色氨酸；其中i)式I的所述肽任选地在R1、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、J、Y1、Y2或R2中的一个或多个上PEG化；并且ii)所述肽任选地通过B3与Y1之间的二硫键环化。14.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个Xaa1和Xaa2独立地是Lys、Lys(Ac)、(D)Lys或(D)Lys(Ac)。15.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Xaa1是Lys(Ac)；并且Xaa2是(D)Lys(Ac)。16.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Xaa1是B5；B5不存在，是Lys或D
‑
Lys；并且Xaa2是B7(L1Z)；并且B7是Lys、D
‑
Lys、高Lys或a
‑
Me
‑
Lys。17.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Xaa1是B5(L1Z)；B5是Lys或D
‑
Lys；并且Xaa2是B7；并且B7是Glu或不存在。18.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是根据式A
‑
I：R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
B1
‑
B2
‑
B3
‑
B4
‑
B5
‑
B6
‑
B7(L1Z)
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2ꢀꢀꢀꢀ
(A
‑
I)其中：R1、R2、B1至B6、L1、Z、J、Y1和Y2如权利要求1中所描述；并且B7是Lys或D
‑
Lys；其中i)所述肽任选地在一个或多个R1、B1、B2、B3、B4、B5、B6、J、Y1、Y2或R2上PEG化；ii)所述肽任选地通过B3与Y1之间的二硫键环化；并且iii)当B6是Phe时，则B5不是Lys。19.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是根据式B
‑
I：R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
B1
‑
B2
‑
B3
‑
B4
‑
B5(L1Z)
‑
B6
‑
B7
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2ꢀꢀꢀꢀ
(B
‑
I)其中：R1、R2、B1至B6、L1、Z、J、Y1和Y2如权利要求1中所描述其中i)式I的所述肽任选地在一个或多个R1、B1、B2、B3、B4、B6、B7、J、Y1、Y2或R2上PEG化；并且ii)所述肽任选地通过B3与Y1之间的二硫键环化；并且iii)当B6是Phe，Y1是Cys并且Y2是Lys时，则J是Pro、Arg、Gly、
‑
Pro
‑
Arg
‑
、
‑
Pro
‑
Arg
‑
Ser
‑
、
‑
Pro
‑
Arg
‑
Ser
‑
Lys
‑
(SEQ ID NO:249)或不存在。
20.根据权利要求1至7中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B1是F、Dpa、BIP或bhPhe；B2是Pro、NCP、(D)Pro或(D)NCP；B3是Cys、a
‑
MeCys或高Cys；B4是Ile；B5是Lys或(D)Lys；B6是Phe、经取代的Phe、bhPhe或2Pal；并且B7是Lys或(D)Lys。21.根据权利要求1至7中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B2是Pro或NPC，B3是Cys，B4是Ile并且B6是Phe、bhPhe或2Pal。22.根据权利要求4至9中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B7(L1Z)是
‑
N(H)C[CH2(CH2CH2CH2)
m
N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
；并且其中m是0或1。23.根据权利要求4至9中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B7(L1Z)是
‑
N(H)C[CH2N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
。24.根据权利要求4至9中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B7(L1Z)是
‑
N(H)C[CH2CH2CH2CH2N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
。25.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是根据式IV或V：R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
B1
‑
Pro
‑
Cys
‑
Ile
‑
B5
‑
B6
‑
N(H)C[CH2N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(IV)，或R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
B1
‑
Pro
‑
Cys
‑
Ile
‑
B5
‑
B6
‑
N(H)C[CH2CH2CH2CH2N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(V)其中R1、R2、L1、Z、J、Y1和Y2如权利要求1中；并且B1是是Phe、Phe(4
‑
F)、Phe(4
‑
CF3)、Phe(2,3,5
‑
三氟)；B5是(D)Lys；并且B6是Phe、bhPhe、2Pal。26.根据权利要求13所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B5是(D)Lys。27.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是根据式VI或CIIb：R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
B1
‑
Pro
‑
Cys
‑
Ile
‑
(D)Lys
‑
B6
‑
N(H)C[CH2N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(VI)，或R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
B1
‑
Pro
‑
Cys
‑
Ile
‑
(D)Lys
‑
B6
‑
N(H)C[CH2CH2CH2CH2N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(VII)，其中R1、R2、L1、Z、J、Y1和Y2如权利要求1中；并且B1是是Phe、Phe(4
‑
F)、Phe(4
‑
CF3)、Phe(2,3,5
‑
三氟)；并且B6是Phe、bhPhe或2Pal。28.根据权利要求13至15中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B1是Phe、Phe(4
‑
F)、Phe(4
‑
CF3)、Phe(2,3,5
‑
三氟)。29.根据权利要求13至15中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B1是Dpa。30.根据权利要求4所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是根据式VIII或IX：R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
F
‑
Pro
‑
Cys
‑
Ile
‑
(D)Lys
‑
B6
‑
N(H)C[CH2CH2CH2CH2N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(VIII)，或R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
Dpa
‑
Pro
‑
Cys
‑
Ile
‑
(D)Lys
‑
B6
‑
N(H)C[CH2CH2CH2CH2N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(IX)，其中R1、R2、L1、Z、J、Y1和Y2如权利要求1中；并且B6是Phe、Phe(4
‑
F)、Phe(4
‑
CF3)、Phe(2,3,5
‑
三氟)、bhPhe、2Pal。31.根据权利要求1至18中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B6是Phe。32.根据权利要求1至18中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B6是bhPhe。33.根据权利要求13至20中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是根据式Xa、Xb、Xc或Xd：R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
F
‑
Pro
‑
Cys
‑
Ile
‑
(D)Lys
‑
Phe
‑
N(H)C[CH2CH2CH2CH2N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(Xa)，R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
Dpa
‑
Pro
‑
Cys
‑
Ile
‑
(D)Lys
‑
Phe
‑
N(H)C[CH2CH2CH2CH2N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(Xb)，R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
F
‑
Pro
‑
Cys
‑
Ile
‑
(D)Lys
‑
bhPhe
‑
N(H)C[CH2CH2CH2CH2N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(Xc)，R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
Dpa
‑
Pro
‑
Cys
‑
Ile
‑
(D)Lys
‑
bhPhe
‑
N(H)C[CH2CH2CH2CH2N(H)L1Z](H)
‑
C(O)
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(Xd)，其中R1、R2、L1、Z、J、Y1和Y2如权利要求1中。34.根据权利要求1至21中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
是
‑
Cys
‑
、
‑
Pro
‑
Cys
‑
、
‑
Lys
‑
Cys
‑
、
‑
(D)Lys
‑
Cys
‑
、
‑
Arg
‑
Cys
‑
、
‑
Dap
‑
Cys
‑
、
‑
Cys
‑
(D)Lys
‑
、
‑
Dap
‑
hCys
‑
、
‑
Pro
‑
Arg
‑
Cys
‑
、
‑
Pro
‑
Arg
‑
Ser
‑
Cys
‑
(SEQ ID NO:253)、
‑
Pro
‑
Arg
‑
Ser
‑
Lys
‑
Cys
‑
(SEQ ID NO:254)、
‑
His
‑
(D)Phe
‑
Arg
‑
Trp
‑
Cys
‑
或
‑
Pro
‑
Arg
‑
Ser
‑
Lys
‑
Sar
‑
Cys
‑
(SEQ ID NO:255)。35.根据权利要求1至21中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
是
‑
Arg
‑
Cys
‑
、
‑
(D)Lys
‑
Cys
‑
或
‑
Lys
‑
Cys
‑
。36.根据权利要求1至21中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
是
‑
Cys
‑
(D)Lys
‑
。37.根据权利要求1至21中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
是
‑
Pro
‑
Arg
‑
Ser
‑
Lys
‑
Cys
‑
(SEQ ID NO:254)。38.根据权利要求1至21中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
是
‑
Pro
‑
Arg
‑
Ser
‑
Lys
‑
Cys
‑
Lys
‑
(SEQ ID NO:255)。39.根据权利要求1至21中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
是
‑
Pro
‑
Cys
‑
。40.根据权利要求1至21中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
是
‑
Cys
‑
。41.根据权利要求1至21中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
是
‑
(D)Lys
‑
Pen
‑
。
42.根据权利要求1至29中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是单键。43.根据权利要求1至29中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是异Glu。44.根据权利要求1至29中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是Ahx。45.根据权利要求1至29中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是异Glu
‑
Ahx。46.根据权利要求1至29中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是PEG。47.根据权利要求1至29中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是PEG
‑
Ahx。48.根据权利要求1至29中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是异Glu
‑
PEG
‑
Ahx。49.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG是
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
(Peg)n
‑
N(H)]m
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)n
‑
N(H)]m
‑
；并且Peg是
‑
OCH2CH2
‑
，m是1、2或3；并且n是1至100之间的整数或是10K、20K或30K。50.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m是1。51.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m是2。52.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2。53.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是4。54.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是8。55.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是11。56.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是12。57.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是20K。58.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物，其中PEG是1Peg2；并且1Peg2是
‑
C(O)
‑
CH2
‑
(Peg)2
‑
N(H)
‑
。59.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG是2Peg2；并且2Peg2是
‑
C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)2
‑
N(H)
‑
。60.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG是1Peg2
‑
1Peg2；并且每个1Peg2是
‑
C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)2
‑
N(H)
‑
。
61.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG是1Peg2
‑
1Peg2；并且1Peg2
‑
1Peg2是
‑
[(C(O)
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)2
‑
NH
‑
C(O)
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)2
‑
NH
‑
]
‑
。62.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG是2Peg4；并且2Peg4是
‑
C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)4
‑
N(H)
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)4
‑
NH]
‑
。63.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG是1Peg8；并且1Peg8是
‑
C(O)
‑
CH2
‑
(Peg)8
‑
N(H)
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)8
‑
NH]
‑
。64.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG是2Peg8；并且2Peg8是
‑
C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)8
‑
N(H)
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)8
‑
NH]
‑
。65.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG是1Peg11；并且1Peg11是
‑
C(O)
‑
CH2
‑
(Peg)11
‑
N(H)
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)11
‑
NH]
‑
。66.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物，其中PEG是2Peg11；并且2Peg11是
‑
C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)11
‑
N(H)
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)11
‑
NH]
‑
。67.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中PEG是2Peg11'或2Peg12；并且2Peg11'或2Peg12是
‑
C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(Peg)12
‑
N(H)
‑
或
‑
[C(O)
‑
CH2
‑
CH2
‑
(OCH2CH2)12
‑
NH]
‑
。68.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当PEG与Lys连接时，PEG的所述
‑
C(O)
‑
与Lys的Ne连接。69.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物，其中当PEG与异Glu连接时，PEG的所述
‑
N(H)
‑
与异Glu的
‑
C(O)
‑
连接。70.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当PEG与Ahx连接时，PEG的所述
‑
N(H)
‑
与Ahx的
‑
C(O)
‑
连接。71.根据权利要求1至36中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中当PEG与Palm连接时，PEG的所述
‑
N(H)
‑
与Palm的
‑
C(O)
‑
连接。72.根据权利要求1至59中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是Palm。73.根据权利要求1至59中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是二酸。74.根据权利要求1至59中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是C8
‑
C20二酸。75.根据权利要求1至59中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是C8
‑
C20二酸；并且酸基团中的一个酸基团与L1偶联，并且另一个酸基团是游离的
‑
C(O)2H。76.根据权利要求73至75中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是C10、C12、C14、C16或C18二酸。
77.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是根据式XXI：R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
B1
‑
B2
‑
Cys
‑
Ile
‑
B5(L1Z)
‑
B6
‑
B7
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(XXI)其中：L1、Z、J、Y1和Y2如权利要求1中所描述；R1是氢、C1‑
C6烷基、C6‑
C
12
芳基、C6‑
C
12
芳基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C
20
烷酰基、C2‑
C
20
烯酰基或C1‑
C
20
环烷酰基；R2是NH2或OH；Xbb1是Glu、经取代的Glu、异Glu、(D)Glu、(D)异Glu、bhGlu或bGlu；B1和B6中的每一个独立地是Phe、经取代的Phe、Dpa、经取代的Dpa、bhPhe、a
‑
MePhe、NMe
‑
Phe、D
‑
Phe或2Pal；B2是Pro、经取代的Pro、丙酸Pro、丁酸Pro、D
‑
Pro、bhPro、D
‑
bhPro、NPC或D
‑
NPC；B5是Lys或(D)Lys；并且B7是Glu或不存在。78.根据权利要求1至77中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
‑
L1Z是：
‑
PEG11_OMe；
‑
PEG12_C18酸；
‑
1PEG2_1PEG2_Ahx_Palm；
‑
1PEG2_Ahx_Palm；
‑
Ado_Palm；
‑
Ahx_Palm；
‑
Ahx_PEG20K；
‑
PEG12_Ahx_异Glu_山嵛；
‑
PEG12_Ahx_Palm；
‑
PEG12_DEKHKS_Palm；
‑
PEG12_异Glu_C18酸；
‑
PEG12_Ahx_C18酸；
‑
PEG12_异Glu_Palm；
‑
PEG12_KKK_Palm；
‑
PEG12_KKKG_Palm；
‑
PEG12_DEKHKS_Palm；
‑
PEG12_Palm；
‑
PEG12_PEG12_Palm；
‑
PEG20K；
‑
PEG4_Ahx_Palm；
‑
PEG4_Palm；
‑
PEG8_Ahx_Palm；或
‑
异Glu_Palm；
其中PEG11_OMe是
‑
[C(O)
‑
CH2‑
CH2‑
(OCH2CH2)
11
‑
OMe]；1PEG2是
‑
C(O)
‑
CH2‑
(OCH2CH2)2‑
NH
‑
；PEG4是
‑
C(O)
‑
CH2‑
CH2‑
(OCH2CH2)4‑
NH
‑
；PEG8是
‑
[C(O)
‑
CH2‑
CH2‑
(OCH2CH2)8‑
NH
‑
；1PEG8是
‑
[C(O)
‑
CH2‑
(OCH2CH2)8‑
NH
‑
；PEG12是
‑
[C(O)
‑
CH2‑
CH2‑
(OCH2CH2)
12
‑
NH
‑
；Ado是
‑
[C(O)
‑
(CH2)
11
‑
NH]
‑
；Cn酸是
‑
C(O)(CH2)
n
‑2‑
CH3；C18酸是
‑
C(O)
‑
(CH2)
16
‑
Me；Palm是
‑
C(O)
‑
(CH2)
14
‑
Me；异Glu是异谷氨酸；异Glu_Palm是并且Ahx是
‑
[C(O)
‑
(CH2)5‑
NH]
‑
。79.根据权利要求1至77中任一项所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
‑
L1Z是：
‑
1PEG2_1PEG2_Dap_C18_二酸；
‑
1PEG2_1PEG2_异Glu_C10_二酸；
‑
1PEG2_1PEG2_异Glu_C12_二酸；
‑
1PEG2_1PEG2_异Glu_C14_二酸；
‑
1PEG2_1PEG2_异Glu_C16_二酸；
‑
1PEG2_1PEG2_异Glu_C18_二酸；
‑
1PEG2_1PEG2_异Glu_C22_二酸；
‑
1PEG2_1PEG2_Ahx_C18_二酸；
‑
1PEG2_1PEG2_C18_二酸；
‑
1PEG8_异Glu_C18_二酸；
‑
异Glu_C18_二酸；
‑
PEG12_Ahx_C18_二酸；
‑
PEG12_C16_二酸；
‑
PEG12_C18_二酸；
‑
1PEG2_1PEG2_1PEG2_C18_二酸；
‑
1PEG2_1PEG2_1PEG2_异Glu_C18_二酸；
‑
PEG12_异Glu_C18_二酸；
‑
PEG4_异Glu_C18_二酸；或
‑
PEG4_PEG4_异Glu_C18_二酸；其中1PEG2、1PEG8、PEG4和PEG12如权利要求78中所描述；
Cn_二酸是
‑
C(O)
‑
(CH2)
n
‑2‑
COOH；其中n是10、12、14、16、18或22。80.根据权利要求1所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽是根据式XXII：R1‑
Xbb1
‑
Thr
‑
His
‑
B1
‑
B2
‑
Cys
‑
Ile
‑
B5(L1Z)
‑
B6
‑
B7(L1Z)
‑
J
‑
Y1
‑
Y2
‑
R2(XXII)其中：L1、Z、J、Y1和Y2如权利要求中所描述；R1是氢、C1‑
C6烷基、C6‑
C
12
芳基、C6‑
C
12
芳基
‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C
20
烷酰基、C2‑
C
20
烯酰基或C1‑
C
20
环烷酰基；R2是NH2或OH；Xbb1是Glu、经取代的Glu、异Glu、(D)Glu、(D)异Glu、bhGlu或bGlu；B1和B6中的每一个独立地是Phe、经取代的Phe、Dpa、经取代的Dpa、bhPhe、a
‑
MePhe、NMe
‑
Phe、D
‑
Phe或2Pal；B2是Pro、经取代的Pro、丙酸Pro、丁酸Pro、D
‑
Pro、bhPro、D
‑
bhPro、NPC或D
‑
NPC；B5是Lys或(D)Lys；并且B7是Lys或(D)Lys。81.根据权利要求80所述的铁调素类似物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
‑
L1Z中的每一个独立地是：
‑
PEG11_OMe；
‑
PEG12_C18酸；
‑
1PEG2_1PEG2_Ahx_Palm；
‑
1PEG2_Ahx_Palm；
‑
Ado_Palm；
‑
Ahx_Palm；
‑
Ahx_PEG20K；
‑
PEG12_Ahx_异Glu_山嵛；
‑
PEG12_Ahx_Palm；
‑
PEG12_DEKHKS_Palm；
‑
PEG12_异Glu_C18酸；
‑
PEG12_Ahx_C18酸；
‑
PEG12_异Glu_Palm；
‑
PEG12_KKK_Palm；
‑
PEG12_KKKG_Palm；
‑
PEG12_DEKHKS_Palm；
‑
PEG12_Palm；
‑
PEG12_PEG12_Palm；
‑
PEG20K；
‑
PEG4_Ahx_Palm；
‑
PEG4_Palm；
‑
PEG8_Ahx...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：普罗塔格尼斯特治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：