一种六氢-3aH-呋喃[2,3-c]吡咯-3a-羧酸甲酯类衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种六氢

【技术实现步骤摘要】
一种六氢
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3aH
‑
呋喃[2,3
‑
c]吡咯
‑
3a
‑
羧酸甲酯类衍生物的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其是涉及一种六氢
‑
3aH
‑
呋喃[2,3
‑
c]吡咯
‑
3a
‑
羧酸甲酯类衍生物的合成方法。

技术介绍

[0002]吡咯、呋喃是医学、农药、材料等领域应用广泛的重要化合物，鉴于二者的结构特性，常被作为活性分子片段引入药物化合物中，目前仅包含吡咯烷片段的药物就高达50多种。六氢
‑
3aH
‑
呋喃[2,3
‑
c]吡咯
‑
3a
‑
羧酸甲酯类衍生物兼具吡咯、呋喃片段，具有多个潜在活性位点，已被报道对防治炎症、代谢综合征等疾病表现出高活性，其本身及其下游产物的生物活性极具期待性。基于此，对其理想合成路线进行探究，是十分必要的。
[0003]六氢
‑
3aH
‑
呋喃[2,3
‑
c]吡咯
‑
3a
‑
羧酸甲酯类衍生物的合成报道较少，关键步骤在于呋喃并吡咯框架的搭建；现有技术中，呋喃并吡咯框架的构建主要采用2,3
‑
二氢
‑4‑
糠酸甲酯与N
‑
(甲氧甲基)
‑
N
‑
(三甲基硅甲基)苄胺进行作用实现，其中2,3
‑
二氢
‑4‑
糠酸甲酯尚未实现成熟商品化，需使用γ
‑
丁内酯作为原料，与甲酸甲酯在甲醇存在下实现醚化、酯化，而后再经强酸脱水，自制得到。
[0004]上述合成方法在通用性及放大生产方面存在一定弊端；首先，中间体2,3
‑
二氢
‑4‑
糠酸甲酯的合成原料γ
‑
丁内酯属易制毒管制品，不易获得；其次，2,3
‑
二氢
‑4‑
糠酸甲酯与N
‑
(甲氧甲基)
‑
N
‑
(三甲基硅甲基)苄胺搭建呋喃并吡咯框架时，常规反应条件下，仅获得小于10％产物收率，若想以高收率获得目标产物，则需在140℃的高温下，无溶剂反应，高温条件不仅存在一定的安全隐患，而且无溶剂状态仅适合少量产物的制备，对于大批量产物的生成是不适宜的。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种六氢
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3aH
‑
呋喃[2,3
‑
c]吡咯
‑
3a
‑
羧酸甲酯类衍生物的合成方法。本专利技术是一种反应步骤简短，原料市售易得、反应活性高，反应条件更具通用性的理想合成路线。
[0006]本专利技术的技术方案如下：
[0007]本专利技术的第一个目的是提供一种六氢
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3aH
‑
呋喃[2,3
‑
c]吡咯
‑
3a
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羧酸甲酯类衍生物的合成方法，所述合成方法按照如下路线进行：
[0008][0009](1)2,3
‑
二氢呋喃(化合物1)与三氯乙酰氯、碱混合后反应，制得2,3
‑
二氢
‑4‑
三氯乙酰基呋喃(化合物2)；
[0010](2)2,3
‑
二氢
‑4‑
三氯乙酰基呋喃(化合物2)与N
‑
(甲氧甲基)
‑
N
‑
(三甲基硅甲基)苄胺(化合物3)、甲醇反应，制得所述六氢
‑
3aH
‑
呋喃[2,3
‑
c]吡咯
‑
3a
‑
羧酸甲酯类衍生物(化合物4)。
[0011]在本专利技术的一个实施例中，步骤(1)中，碱为二异丙胺、三乙胺、吡啶中的一种或多种。
[0012]在本专利技术的一个实施例中，步骤(1)中，2,3
‑
二氢呋喃与三氯乙酰氯的摩尔比为1:(1～2)；2,3
‑
二氢呋喃与碱的摩尔比是1:1～3。
[0013]在本专利技术的一个实施例中，步骤(1)中，还包括有机溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种。
[0014]在本专利技术的一个实施例中，步骤(1)中，反应温度为20～30℃，反应时间为2～6h。
[0015]优选地，步骤(1)中，反应的具体过程为：
[0016]将有机溶剂加入反应装置，先加入有机溶剂、2,3
‑
二氢呋喃，之后控温
‑
5～15℃，再加入三氯乙酰氯，之后控温
‑
5～5℃，最后加入碱，加毕，升温到20～30℃，反应2～6h；
[0017]反应结束后，将反应液用有机溶剂稀释，而后稀盐酸洗两次，饱和碳酸氢钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液脱溶，得粗品化合物2，即粗品2,3
‑
二氢
‑4‑
三氯乙酰基呋喃；
[0018]进一步优选，稀盐酸浓度为1～2M。
[0019]在本专利技术的一个实施例中，步骤(2)中，具体反应过程为：
[0020]将2,3
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二氢
‑4‑
三氯乙酰基呋喃加入到有机溶剂中，控温在20
‑
30℃，加入N
‑
(甲氧甲基)
‑
N
‑
(三甲基硅甲基)苄胺、锂盐，加毕后置换氩气保护反应；
[0021]然后，升温至60～100℃，反应8
‑
18h，反应结束后降到室温，加入甲醇室温反应1～6h；
[0022]最后，将反应液倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调到碱性，加入乙酸乙酯萃取三次；合并有机相，再用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、柱层析纯化，得到化合物4，即所述六氢
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3aH
‑
呋喃[2,3
‑
c]吡咯
‑
3a
‑
羧酸甲酯类衍生物。
[0023]在本专利技术的一个实施例中，步骤(2)中，2,3
‑
二氢
‑4‑
三氯乙酰基呋喃与N
‑
(甲氧甲基)
‑
N
‑
(三甲基硅甲基)苄胺的摩尔比为1:(1～3)；2,3
‑
二氢
‑4‑
三氯乙酰基呋喃与甲醇的摩尔比为1:(5～15)。
[0024]在本专利技术的一个实施例中，锂盐为氟化锂、溴化锂、氯化锂中的一种或多种；2,3
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种六氢
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3aH
‑
呋喃[2,3
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c]吡咯
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3a
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羧酸甲酯类衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法按照如下路线进行：(1)2,3
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二氢呋喃与三氯乙酰氯、碱混合后反应，制得2,3
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二氢
‑4‑
三氯乙酰基呋喃；(2)2,3
‑
二氢
‑4‑
三氯乙酰基呋喃与N
‑
(甲氧甲基)
‑
N
‑
(三甲基硅甲基)苄胺、甲醇反应，制得所述六氢
‑
3aH
‑
呋喃[2,3
‑
c]吡咯
‑
3a
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羧酸甲酯类衍生物。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，碱为二异丙胺、三乙胺、吡啶中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，2,3
‑
二氢呋喃与三氯乙酰氯的摩尔比为1:(1～2)；2,3
‑
二氢呋喃与碱的摩尔比是1:1～3。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，还包括有机溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种。5.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王治国，郦荣浩，李文龙，周永加，李世江，罗春艳，
申请(专利权)人：上海毕得医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：