一种杂芳基三氟甲基化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种杂芳基三氟甲基化合物的合成方法

【技术实现步骤摘要】
一种杂芳基三氟甲基化合物的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种杂芳基三氟甲基化合物的合成方法
。

技术介绍

[0002]氟原子的引入导致有机及无机化合物具有独特的物理
、
化学性能及生理活性
。
从二十世纪三十年代初期氟里昂问世以来，氟化学一直表现出蓬勃发展的趋势
。
许多尖端技术
(
原子能工业
、
火箭
、
宇航等
)
，和一些重大的工业项目及药物都采用了含氟的化合物
。
[0003]合成有机氟化合物一般采用的方法有：通过不饱和
C
‑
C
键的加成合成氟化合物，通过重氮盐合成氟化合物，亲核氟代，亲电氟代，以及三氟甲基的引入
(
三氟甲基化反应
)
等
。
[0004]三氟甲基具有强吸电子诱导效应
、
亲脂性以及稳定的
C
‑
F
键，将其引入到有机分子中能够显著改变目标分子的各种性质
。
比如，往药物分子中引入三氟甲基可以有效延长其在生物体内的作用时间，增强代谢稳定性；同时三氟甲基的引入通常会增加药物分子的脂溶性，从而有助于药物分子在生物体内的吸收
、
传递和扩散
。
抗癌药索拉非尼
(Sorafenib tosylate)、
抗抑郁药氟西汀
(Fluoxetine)、
新型植物广谱杀菌剂肟菌酯
(Trifloxystrobin)
和液晶显示屏典型材料
ZLI
‑
2857
等都含有三氟甲基
。
所以如何将三氟甲基引入目标分子，成为氟化学中的一个重要的课题
。
[0005][0006]经过多年的研究，已经发展了许多引入三氟甲基的方法，如用
SF4将羧基转化为三氟甲基，按照反应机理，三氟甲基的引入主要分为三大类：自由基三氟甲基化，亲核三氟甲基化，和亲电三氟甲基化
。
[0007]就自由基三氟甲基化而言，三氟甲基自由基能通过多种途径得到，由于其亲电性强，所以能与富电子的苯环发生亲电加成反应
。
但这种方法产率低，选择性差，而且反应难于控制，所以在有机合成中的应用受到限制
。
[0008]就亲电三氟甲基化而言，
1990
年
Umemoto
报道了化合物Ⅰ和Ⅱ的合成及应用，这是第一种亲电性的三氟甲基化试剂
。
随后
Umemoto
报道了化合物Ⅲ和Ⅳ的合成及应用
。
这几个化合物是稳定的晶体，具有良好的稳定性
。
苯并环是很好的离去基团，在取代过程中容易离去，有利反应进行
。
反应易于处理，特别是化合物Ⅳ，反应生成后的磺酸是水溶性的，极易除去
。
另外，化合物
Ⅴ
、
化合物
Ⅵ
、
化合物
Ⅶ
也都是常见的亲电性三氟甲基化试剂
。
[0009][0010]这种三氟甲基化并不是通过
CF
3+
进行，也不是
S
N2取代，可能是通过
SET
机理产生三氟甲基自由基，然后对碳负离子的亲电加成
。
这种方法通用型强，通过这种方法，可以在多种亲核性化合物上引入三氟甲基
。
但这几个试剂制备困难，价格较高，限制了其应用
。
[0011]就亲核三氟甲基化而言，在化合物中引入三氟甲基的另一类方法就是通过
CF3‑
的亲核反应实现，主要包括两大类：基于
CuCF3对卤代苯的亲核取代和
TMSCF3对羰基化合物的亲核取代
。
[0012]最早发现的方法是基于
CuCF3作为
CF3‑
源对卤代苯
(
通常为溴代苯或碘代苯，后者活性更高
)
的亲核取代，从而合成三氟甲基取代的芳基化合物
。
这个方法是由
McLoughlin
于
1969
年首先报导，经过多年的发展，成为三氟甲基化最主要的方法之一
。
[0013]CuCF3可以通过多种方法，在
Cu
的存在下现制现用
。
[0014]另一个方法就是
TMSCF3(Prakash
试剂
)
对羰基化合物的亲核取代
。
此方法是在
1984
年由
Ruppert
首先报道，随后
Prakash
对其应用做了大量的工作，这是从羰基化合物合成三氟甲基化合物最便捷的方法，反应条件温和，操作方便，产率较高，在有机合成中的应用也很广泛
。
[0015]另外，近来
Dolbier
等使用
CF3I/TDAE
体系，在温和的条件下也成功地实现了对亲电物种的三氟甲基化
。
[0016]通过多年的研究，已经发展出了很多三氟甲基化的方法
。
但杂芳基的三氟甲基化还是比较难实现，一般都是通过
Cu,Ag,Pd
等催化杂芳基卤化物和三氟甲基试剂亲核反应来实现，诸如
Ruppert
试剂，
Umemoto
试剂，陈试剂等，这些试剂都涉及到对反应体系要求严格无水，以及价格较为昂贵，副产物后处理麻烦或者会产生有害气体等，没有办法适用工业上放大生产
。

技术实现思路

[0017]针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种杂芳基三氟甲基化合物的合成方法
。
本专利技术首次提出了一种铜催化下，杂芳基碘代物与三氟甲磺酸钠反应生成杂芳基三氟甲基化合物的方法，该反应用到便宜的铜粉和三氟甲磺酸钠，对于反应体系的水分要求不大，没有副产物产生，后处理简单，具有很好的底物兼容性，适合于工业上放大生产
。
[0018]本专利技术的技术方案如下：
[0019]一种杂芳基三氟甲基化合物的合成方法，所述合成方法是将杂芳基碘代物，催化
剂，三氟甲基试剂混合，进行三氟甲基化反应得到；
[0020]所述三氟甲基试剂为三氟甲磺酸钠
。
[0021]进一步地，所述催化剂包括铜
、
金
、
银中的一种或多种
。
[0022]进一步地，所述催化剂优选为铜
。
[0023]进一步地，所述合成方法的路线如下：
[0024][0025]其中：
[0026]R1包括杂环芳香基中的一种；
[0027]R2包括氢原子...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种杂芳基三氟甲基化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法是将杂芳基碘代物，催化剂，三氟甲基试剂混合，进行三氟甲基化反应得到；所述三氟甲基试剂为三氟甲磺酸钠，所述催化剂包括铜
、
金
、
银中的一种或多种
。2.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为铜
。3.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法的路线如下：其中：
R1包括杂环芳香基中的一种；
R2包括氢原子
、
卤素
、C1‑
C6的烷基
、C1‑
C6的烷氧基
、
卤代烷基
、
卤代烷氧基
、C1‑
C6的烷硫基
、C1‑
C6的烷氧基羰基
、C1‑
C3的氰基中的一种或多种
。4.
根据权利要求3所述的杂芳基三氟甲基化合物，其特征在于，所述
R1包括五元
、
六元
、
七元杂环及稠杂环芳香基中的一种
。5.
根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述
R2包括氢原子
、
氟
、
氯
、
溴
、
甲基
、
甲氧基
、
苄氧基
、
三氟甲基
、
三氟甲氧基
、
甲酯基
、
甲氰基中的一种或多种
。6.
根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述
R1包括噻唑基
、
噻吩基
、
哒嗪基
、
吡嗪基
、
吡啶基
、
吡唑并吡啶基中的一种
。7.
根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体包括如下步骤：
(1)
将化合物1溶于有机溶剂Ⅰ，并加催化剂<...

【专利技术属性】
技术研发人员：郦荣浩，王治国，李世江，刘宝平，郭小燕，
申请(专利权)人：上海毕得医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：