一种安纳拉唑的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药化学领域，具体公开了一种安纳拉唑的制备方法。本发明专利技术方法所用反应条件温和可控，操作简便，得到的最终产物纯度高、收率也高，更适合大规模工业化生产。更适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种安纳拉唑的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，具体地，本专利技术涉及一种安纳拉唑的制备方法。

技术介绍

[0002]消化系统疾病是常见的多发病之一，其中消化性溃疡的发病率约占总人口的10％～12％，而胃酸是消化性溃疡的主要原因。最初的治疗方法主要是使用抗酸剂(如碳酸氢钠、氢氧化铝等)中和胃酸达到减轻症状的目的。20世纪70年代以后，随着H2受体阻断剂、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂的发现，开创了消化性溃疡治疗的新时代，这些药物通过与位于壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H
+
、K
+
‑
ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效的抑制胃酸分泌，具有见效快、溃疡愈合率高的特点，大大减低了外科手术率。
[0003]第一代质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑)具有良好的疗效和耐受性，但由于其疗效存在显著的个体差异、抑酸效果受给药时间及食物的影响较大、抑酸效果不够持久及起效慢等多种局限性，使其并不能成为治疗酸相关性疾病的理想药物。第二代质子泵抑制剂(雷贝拉唑钠和埃索美拉唑镁)在很大程度上克服了第一代质子泵抑制剂的局限性。抑酸作用起效快，全天维持较高的抑酸水平、在大范围患者群中抑酸效果稳定以及无明显的药物相互作用。
[0004]专利申请CN102712649A中公开了化合物安纳拉唑，其化学名称为：(R)
‑2‑
[[[4
‑
(3
‑
甲氧基丙氧基)
‑3‑
甲基/>‑2‑
吡啶基]甲基]亚磺酰基]‑
6,7
‑
二氢
‑
3H
‑
苯并呋喃并[5,6
‑
d]咪唑，研究表明，安纳拉唑的钠盐
‑‑
安纳拉唑钠是一种结构新颖的质子泵抑制剂，其具有更长的半衰期、中等程度抑酸、安全性高、药物相互作用风险低等优点，可在临床上治疗消化性溃疡和胃食管反流病等胃酸相关性疾病。该专利申请中公开了安纳拉唑(化合物(V))的两种制备方法，方法1中：(1)6
‑
巯基
‑
7H
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃[5,6
‑
d]咪唑和2
‑
(氯甲基)
‑4‑
(3
‑
甲氧基丙氧基)
‑3‑
甲基吡啶在碱性条件下反应生成化合物(IV)，(2)化合物(IV)与间氯过氧苯甲酸反应得到化合物(V)的消旋体结构后于高压制备色谱中拆分得到化合物(V)；方法2中：(1)6
‑
巯基
‑
7H
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃[5,6
‑
d]咪唑和2
‑
(氯甲基)
‑4‑
(3
‑
甲氧基丙氧基)
‑3‑
甲基吡啶盐酸盐在碱性条件下反应生成化合物(IV)，(2)化合物(IV)与手性拆分试剂、钛酸四异丙酯反应得到化合物(V)。
[0005][0006]但是，上述两种制备方法中均存在一定的问题，例如，方法1中制备化合物(V)的反应温度为
‑
78℃，反应条件比较苛刻，且需要通过高压制备色谱进行化合物的拆分，并不适
合大规模的生产；方法2所得化合物(V)收率较低，特别是步骤(2)，反应收率仅为28％，不适合工业化生产。

技术实现思路

[0007]针对现有技术存在的不足，本专利技术提供了一种安纳拉唑(化合物(V))的制备方法，本专利技术所用方法反应条件温和可控、操作简便，并可有效提高反应产率和产物的纯度。
[0008]具体而言，本专利技术提供以下技术方案：
[0009]本专利技术提供了一种化合物(V)的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：对化合物(IV)进行手性拆分反应，反应结束后，使用氢氧化钠溶液进行后处理，得到化合物(V)，
[0010][0011]本专利技术还提供了一种化合物(IV)的制备方法，包括以下步骤：化合物(II)、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐反应得到化合物(IV)；优选的，所述化合物(III)的盐为化合物(III)的盐酸盐，
[0012][0013]在某些实施方案中，本专利技术所述的化合物(V)的制备方法包含如下步骤：
[0014]步骤1：化合物(II)、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐反应得到化合物(IV)；
[0015]步骤2：对化合物(IV)进行手性拆分反应，反应结束后，使用氢氧化钠溶液进行后处理，得到化合物(V)。
[0016]在某些实施方案中，步骤1中所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠或者为这两者的混合物。
[0017]在某些实施方案中，步骤1中所述碳酸盐为碳酸钾。在某些实施方案中，步骤1中所述碳酸盐为碳酸钠。在某些实施方案中，步骤1中所述碳酸盐为碳酸钾与碳酸钠的混合物；在这种情况下，碳酸钾和碳酸钠可以以任意合适的比例混合，例如摩尔比1：1、1.2：1、1.5：1、2：1、3：1、4：1、5：1、10：1、1：1.2、1：1.5、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10等。
[0018]本专利技术的步骤1中使用了碳酸盐，例如碳酸钾、碳酸钠或者这两者的混合物，使得反应条件更加温和，后处理工序简单易除去，并显著提高了反应化合物(IV)的反应收率。
[0019]在某些实施方案中，步骤1的具体过程为：将溶剂A、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐加入反应器中，20～30℃下搅拌，加入化合物(II)进行反应，反应结束后，经后处理，得到化合物(IV)；任选地，所述溶剂A选自醇类溶剂或酮类溶剂；进一步地，所述溶剂A
选自甲醇、乙醇或丙酮。
[0020]在某些实施方案中，步骤1的具体过程为：将溶剂A、化合物(II)和碳酸盐加入反应器中，20～30℃下搅拌，加入化合物(III)或化合物(III)的盐进行反应，反应结束后，经后处理，得到化合物(IV)；任选地，所述溶剂A选自醇类溶剂或酮类溶剂；进一步地，所述溶剂A选自甲醇、乙醇或丙酮。
[0021]在某些实施方案中，所述后处理的过程为：浓缩溶剂，向反应体系中加入水，重结晶纯化，过滤、洗涤、干燥；任选地，重结晶溶剂选自腈类溶剂，优选的，所述的重结晶溶剂选自乙腈。
[0022]本专利技术的步骤1中，使用腈类溶剂作为重结晶溶剂进行产品纯化，使得固体析出更加完全，产品收率提高，更加适合工业化生产。
[0023]在某些实施方案中，步骤1的具体过程为：将溶剂A、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐加入反应器中，20～30℃下搅拌，加入化合物(II)进行反应，反应结束后，浓缩溶剂，向反应体系中加入水，重结晶纯化，过滤、洗涤、干燥得到化合物(IV)。
[0024]在某些实施方案中，步骤1的具体过程为：将溶剂A、化合物(II)和碳酸盐加入反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物(V)的制备方法，包括以下步骤：对化合物(IV)进行手性拆分反应，反应结束后，使用氢氧化钠溶液进行后处理，得到化合物(V)，2.化合物(IV)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物(II)、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐反应得到化合物(IV)；优选的，所述化合物(III)的盐为化合物(III)的盐酸盐，3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：化合物(II)、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐反应得到化合物(IV)。4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠或者为这两者的混合物。5.如权利要求2
‑
4任一项所述的制备方法，其特征在于，反应得到化合物(IV)的具体过程为：将溶剂A、化合物(III)或化合物(III)的盐、和碳酸盐加入反应器中，20～30℃下搅拌，加入化合物(II)进行反应，反应结束后，经后处理，得到化合物(IV)；任选地，所述溶剂A选自醇类溶剂或酮类溶剂；进一步地，所述溶剂A选自甲醇、乙醇或丙酮。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述后处理的过程为：浓缩溶剂，向反应体系中加入水，重结晶纯化，过滤、洗涤、干燥；任选地，重结晶溶剂选自腈类溶剂，优选的，所述的重结晶溶剂选自乙腈。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体过程为：化合物(IV)与手性拆分试剂、钛酸四异丙酯、N,N
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【专利技术属性】
技术研发人员：孔磊，徐艳君，高炳磊，
申请(专利权)人：轩竹北京医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：