一种萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮衍生物其制备及其用途制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，提供一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，包含它们的药物组合物和其制备过程，本发明专利技术所提供的萘[1,2

【技术实现步骤摘要】
一种萘[1,2
‑
b]呋喃
‑
4,5
‑
二酮衍生物其制备及其用途


[0001]本专利技术涉及生物
，更具体地，涉及一种萘[1,2
‑
b]呋喃
‑
4,5
‑
二酮衍生物及其制备方法，以及所述萘[1,2
‑
b]呋喃
‑
4,5
‑
二酮衍生物在制备治疗炎症性疾病、肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]1,2
‑
萘醌类化合物是一类广泛存在于自然界中的小分子化合物，具有抗肿瘤、抗炎等多种生物活性，人们对萘醌化合物及其衍生物研究关注较多。β
‑
拉帕醌是一种生长在阿根廷的紫薇科植物中的天然化合物，有广谱抗癌活性，泰国民间常用这种植物来治疗癌症、肝炎、皮肤病等。β
‑
拉帕醌发挥抗肿瘤效应主要与胞质黄素酶(NQO1)的特异性激活有关，通过NQO1依赖性的活性氧的形成，诱导NQO1过表达的癌细胞发生死亡。丹参酮(Tanshinone)中也含有1,2
‑
萘醌结构，丹参酮为丹参根部的乙醚或乙醇提取物，是丹参的主要脂溶性有效成分，含有邻苯二醌或对醌结构，具有很强的脂溶性，可在生物体内广泛分布，具有广泛的药理活性。丹参酮根据其不同的化学结构主要分为丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮、15,16
‑
二氢丹参酮等,具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、消炎和免疫调节活性。β
‑
拉帕醌和丹参酮在结构上具有很大的相似之处，首先都具有1,2
‑
萘醌的母核结构，其次是β
‑
拉帕醌和丹参酮结构中的1,2
‑
萘醌母核都与含氧杂环并环，形成多环结构。β
‑
拉帕醌中的吡喃环，为六元含氧杂环，而丹参酮结构中含有呋喃环或者二氢呋喃环，为五元含氧杂环。
[0003][0004]虽然β
‑
拉帕醌和丹参酮具有广泛的药理活性，但是萘醌衍生物通过形成醌甲基化衍生物的过程对细胞产生毒性，其机制包括氧化还原循环、芳基化、诱导的DNA链破坏和产生自由基等；其次β
‑
拉帕醌和丹参酮的理化性质有待改善，萘醌的母核导致它们水溶性差、生物利用度不高。目前对萘醌类化合物的结构修饰的目的主要集中在增强萘醌母核的生物活性、改善生物利用度和降低萘醌母核的细胞毒性。
[0005]基于上述分析，针对1,2
‑
萘醌类化合物成药性差、脂溶性强、生物利用度低的特点，本专利技术通过创新性专利技术，实现萘[1,2
‑
b]呋喃
‑
4,5
‑
二酮母核的骨架跃迁，首次设计合成了一类新型结构的1,2
‑
萘醌衍生物，并开展活性测试以及成药性评价，实验结果表明，该类化合物在炎症性疾病、呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、心脑血管病、感染性疾病等相关疾病的治疗中，药理活性明显改善，且具有良好的成药性特征。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种萘[1,2
‑
b]呋喃
‑
4,5
‑
二酮衍生物、其制备方法及其应
用，通过并环修饰，通过多步反应，得到了一类新型丹参酮IIA衍生物，显著提高在炎症性疾病、呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、心脑血管病、感染性疾病等相关疾病治疗中的药理活性。
[0007]为实现上述专利技术目的，本专利技术技术方案如下：
[0008]一方面，本专利技术提供一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；
[0009][0010]其中，
[0011]R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或卤素；R2独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或卤素。
[0012]进一步地，所述可被取代的基团的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、烷氧酰基、烷酰氧基、芳基、杂环基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基中的一个或多个中的一个或多个。
[0013]更进一步地，R1选自H、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
烯基、取代或未取代的C2‑
C
10
炔基、取代或未取代的C1‑
C
10
羰基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烯基、取代或未取代的C6‑
C
12
芳基、取代或未取代的C5‑
C
12
杂环基、取代或未取代的C5‑
C
12
杂芳基或卤素；R2独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或卤素。
[0014]所述可被取代的基团的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂环基、C1‑
C
10
烷基单取代胺基、C1‑
C
10
烷基双取代胺基、C1‑
C
10
烷氧基、C1‑
C
10
烷基羰氧基、C3‑
C
10
环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、C1‑
C
10
烷氧基羰基、C3‑
C
10
环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、C1‑
C
10
烷基羰胺基、C3‑
C
10
环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、C1‑
C
10
烷氧甲酰胺基、C1‑
C
10
烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基C1‑
C
10
烷氧基羰基、羧基C1‑
C
10
烷氧基、羧基C1‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；其中，R1独立地选自羟基、烷氧基、氰基、烷酰胺基、烷胺酰基、烷酰氧基、烷氧酰基、羧基、取代或未取代氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或卤素；R2独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或卤素。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，在R1和R2中，所述的烷基、烯基、磺酰基、炔基、羰基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基上的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂环基、烷基单取代胺基、烷基双取代胺基、烷氧基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、烷基羰胺基、环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、烷氧甲酰胺基、烷巯基、羟基烷氧基、糖残基、磺酸基、磷酸基、多羟基烷氧基羰基、羧基烷氧基、羧基烷基甲酰氧基中的一个或多个。3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R1选自羟基、C1‑
C
10
烷氧基、氰基、C1‑
C
10
烷酰胺基、C1‑
C
10
烷胺酰基、C1‑
C
10
烷酰氧基、C1‑
C
10
烷氧酰基、羧基、取代或未取代氨基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
烯基、取代或未取代的磺酰基、取代或未取代的C2‑
C
10
炔基、取代或未取代的羰基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳基或卤素；R2选自H、取代或未取代的C1‑
C
10
烷基、取代或未取代的C2‑
C
10
烯基、取代或未取代的C2‑
C
10
炔基、取代或未取代的C1‑
C
10
烷羰基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烷基、取代或未取代的C3‑
C
10
环烯基、取代或未取代的C6‑
C
10
芳基、取代或未取代的C5‑
C
10
杂环基、取代或未取代的C5‑
C
10
杂芳基或卤素；所述C1‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烯基、磺酰基、C2‑
C
10
炔基、C2‑
C
10
烷羰基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C
10
环烯基、C6‑
C
10
芳基、C5‑
C
10
杂环基和C5‑
C
10
杂芳基上的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、巯基、羧基、酯基、芳基、杂环基、C1‑
C
10
烷基单取代胺基、C1‑
C
10
烷基双取代胺基、C1‑
C
10
烷氧基、C1‑
C
10
烷基羰氧基、C3‑
C
10
环烷基羰氧基、杂环基羰氧基、C1‑
C
10
烷氧基
羰基、C3‑
C
10
环烷氧基羰基、杂环氧基羰基、C1‑
C
10
烷基羰胺基、C3‑
C
10
环烷基羰胺基、杂环基羰胺基、胺基羰基、C1‑
C
10

【专利技术属性】
技术研发人员：崔孙良，樊成成，赵华军，朱智慧，
申请(专利权)人：浙江中医药大学，
类型：发明
国别省市：