肝衰竭的治疗制造技术

本发明专利技术源于意外的发现，即干细胞动员剂如G

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肝衰竭的治疗


[0001]本专利技术源于意外的发现，即干细胞动员剂如G
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CSF通过加重炎症和组织损伤对肝衰竭，如急性肝衰竭(ALF)或慢加急性肝衰竭(ACLF)，具有不利作用，但干细胞动员剂与TLR4拮抗剂的组合通过预防炎症驱动的组织损伤以及促进干细胞相关的促再生特性而协同作用。
[0002]本专利技术利用这些发现来提供可以用于治疗或预防肝衰竭如ALF或ACLF的干细胞动员剂(如G
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CSF)和TLR4拮抗剂。
[0003]本专利技术还包括提供用于治疗或预防肝衰竭如ALF或ACLF的干细胞和TLR4的拮抗剂。

技术介绍

[0004]急性失代偿事件((AD)，单独的细菌感染、大量腹水、胃肠道出血或肝性脑病，或它们的组合)是肝硬化肝病最常见的临床表现，并且在大多数情况下可以被成功控制。然而，30％的患者出现或发展为快速进展的肝衰竭和/或肝外器官衰竭，这种情况被称为慢加急性肝衰竭(ACLF)。这些患者中约有40％进展为多器官衰竭并死亡。目前尚无针对ACLF的特异性治疗(1)。
[0005]慢加急性肝衰竭(ACLF)影响约三分之一因肝硬化并发症住院的患者。ACLF是通过使用慢性肝衰竭(CLiF)联合标准来诊断的，该标准根据器官衰竭的数量将ACLF严重程度细分为1级、2级和3级。CLiF联合慢加急性肝衰竭(CLIF
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C ACLF)评分在预测该群体中的死亡方面优于传统评分，如Child
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Pugh评分或MELD评分(2)。
>[0006]ACLF的病理生物学表征为免疫病理特征，包括作为器官衰竭的主要驱动因素的同时活跃的两种相反的机制。第一种是由TLR4受体通路介导的病原体相关分子模式(PAMP)和细胞死亡分子(损伤相关的分子模式(DAMP))引发的全身性和肝脏炎症。PAMP源于肠源性细菌和细菌产物(如脂多糖
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LPS)经门静脉到肝脏的迁移，通过免疫细胞上的toll样4(TLR4)依赖性经典炎症小体以及肝细胞中TLR4非依赖性非经典炎症小体来促进促炎症反应(3)。TLR4拮抗剂已被证明在诸如ACLF的病症的治疗中是有效的(WO2011GB01227)(4)。第二种是长期的器官损伤、免疫细胞瘫痪以及再生失败，促使长期的器官功能障碍和继发感染，最终形成恶性循环，导致多器官衰竭和死亡。已知干细胞和其他调节性免疫细胞能调节免疫激活，从而调节炎症反应并支持组织修复能力(5)。粒细胞集落刺激因子(G
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CSF)动员干细胞和免疫细胞，被认为具有免疫调节和促进再生的特性。来自印度的一项单中心研究的数据显示了G
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CSF对ACLF患者的作用，将60天后的生存率从30％提高到了70％(6)。来自其他亚洲中心的相似数据证实了该临床作用，但同样只包括了少量患者(7，8)。这些结果无法在更严格执行的欧洲试验中得到证实(9，10)。结果中的差异被认为是由于不平衡的随机化、亚洲试验中包括的患者的不良临床分类以及可能的Ⅰ型统计误差。这种差异为德国一项大型多中心研究
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GRAFT试验建立了框架，该研究是由德国研究基金会(DFG)支持的。GRAFT试验(NCT02669680)根据欧洲CLIF标准招募了163名ACLF患者，并进行了有计划的中期分析。数
据清楚地显示，G
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CSF对ACLF患者的死亡率没有影响，并且可能对某些患者的亚组不利，例如根据APASL标准的ACLF患者和酒精性肝炎患者(11)。

技术实现思路

[0007]本专利技术是基于抑制TLR4能防止G
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CSF介导的死亡并促进G
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CSF依赖性肝组织修复能力的发现。因此，本专利技术利用干细胞动员剂如G
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CSF和Toll样受体4拮抗剂的组合来治疗和预防肝脏疾病如ALF或ACLF以及与肝脏疾病相关的症状和病症。协同作用由增强的肝细胞增殖和减轻的肝损伤组成。
[0008]因此，本专利技术提供了：
[0009]一种干细胞动员剂和一种TLR4拮抗剂，用于在有需要的个体中治疗或预防肝衰竭的方法中。
[0010]本专利技术还提供了：
[0011]一种在有需要的个体中治疗或预防肝衰竭的方法，所述方法包括向所述个体施用干细胞动员剂和TLR4拮抗剂的步骤；
[0012]一种干细胞动员剂，用于在有需要的个体中治疗或预防的肝衰竭的方法中，其中所述方法包括向所述个体额外施用TLR4拮抗剂。
[0013]本专利技术还提供了：
[0014]一种TLR4拮抗剂，用于在有需要的个体中治疗或预防肝衰竭的方法中，其中所述方法还包括向所述有需要的个体施用干细胞；
[0015]一种在有需要的个体中治疗或预防肝衰竭的方法，所述方法包括向所述个体施用干细胞和TLR4拮抗剂；
[0016]一种干细胞，用于在有需要的个体中治疗或预防肝衰竭的方法中，其中所述方法包括向所述个体额外施用TLR4拮抗剂。
[0017]本专利技术提供了干细胞动员剂和TLR
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4拮抗剂的组合，用于治疗或预防肝衰竭如ALF或ACLF或用于治疗患有肝衰竭如ALF或ACLF的个体的方法中。本专利技术提供了一种包括含干细胞动员剂和TLR
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4拮抗剂的组合物，用于治疗或预防肝衰竭如ALF或ACLF或用于治疗患有肝衰竭如ALF或ACLF的个体的方法中。本专利技术提供了一种治疗或预防肝衰竭如ALF或ACLF或用于治疗患有肝衰竭如ALF或ACLF的个体的方法，其中所述方法包括施用干细胞动员剂和TLR4拮抗剂。
[0018]本专利技术提供了一种干细胞动员剂，用于在个体中治疗或预防肝衰竭如ALF或ACLF或用于治疗患有肝衰竭如ALF或ACLF的个体的方法中，其中所述方法还包括向所述个体施用TLR4拮抗剂。
[0019]本专利技术提供了一种TLR4拮抗剂，用于在个体中治疗或预防肝衰竭如ALF或ACLF或用于治疗患有肝衰竭如ALF或ACLF的个体的方法中，其中所述方法还包括向所述个体施用干细胞动员剂。
[0020]在优选实施方案中，所述干细胞动员剂是G
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CSF。
[0021]在优选实施方案中，所述肝衰竭是ACLF。
[0022]特别地，本专利技术提供了G
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CSF和TLR
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4拮抗剂，用于治疗或预防肝衰竭如ALF或ACLF或用于治疗患有肝衰竭如ALF或ACLF的个体的方法中。本专利技术提供了G
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CSF和TLR
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4拮抗剂
的组合，用于治疗或预防肝衰竭如ALF或ACLF或用于治疗患有肝衰竭如ALF或ACLF的个体的方法中。
[0023]类似地，本专利技术提供了G
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CSF和TLR
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4拮抗剂在制备用于治疗或预防肝衰竭如ALF或ACLF或治疗患有肝衰竭如ALF或ACLF的个体的药物中的用途。
[0024]类似地，本专利技术提供了一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种干细胞动员剂和一种TLR4拮抗剂，用于在有需要的个体中治疗或预防肝衰竭的方法之用途。2.一种TLR4拮抗剂，用于在有需要的个体中治疗或预防肝衰竭的方法之用途，其中所述方法还包括向所述有需要的个体施用干细胞。3.根据权利要求2所述之用途的TLR4拮抗剂，其中所述干细胞是肝干细胞。4.根据权利要求1所述之用途的干细胞动员剂和TLR4拮抗剂，或根据权利要求2或3所述之用途的TLR4拮抗剂，其中所述肝衰竭为急性肝衰竭(ALF)或慢加急性肝衰竭(ACLF)。5.根据权利要求4所述之用途的干细胞动员剂和TLR4拮抗剂，或根据权利要求4所述之用途的TLR4拮抗剂，其中与未患有ACLF的受试者相比，所述个体患有以下一种或多种或处于罹患以下一种或多种的风险中：(a)肾功能障碍，和/或(b)肾衰竭，和/或(c)脑功能障碍，和/或(d)脑肿胀，和/或(e)肾脏的炎症、损伤或功能障碍和/或脑的炎症、损伤或功能障碍，和/或(f)肝衰竭，和/或(g)免疫衰竭。6.根据权利要求1、4和5的任一项所述之用途的干细胞动员剂和TLR4拮抗剂，其中所述干细胞动员剂和/或所述TLR4拮抗剂与用于治疗或预防肝衰竭如ALF或ACLF的其他剂联合施用。7.根据权利要求2
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5中的任一项所述之用途的TLR4拮抗剂，其中所述干细胞和/或所述TLR4拮抗剂与用于治疗或预防肝衰竭如ALF或ACLF的其他剂联合施用。8.根据权利要求1和4
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6中的任一项所述之用途的干细胞动员剂和TLR4拮抗剂，其中所述干细胞动员剂是G
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CSF。9.一种在有需要的个体中治疗或预防肝衰竭的方法，所述方法包括向所述个体施用干细胞动员剂和TLR4拮抗剂的步骤。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：赫皮克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：