黑皮质素受体MC5R的用途制造技术

本发明专利技术涉及生物技术领域，尤其涉及黑皮质素受体MC5R的用途。本发明专利技术通过确定MC5R在抗肿瘤免疫、脓毒血症疾病中的作用，为以MC5R为作用靶点，设计和制备治疗髓系造血功能紊乱相关疾病药物的研究提供了理论支持，为治疗肿瘤、脓毒血症、肥胖、抑郁、糖尿病、心脑血管类疾病、肠炎、血液病、痛风、关节炎、阿尔兹海默症、哮喘、自身免疫性疾病、细菌、真菌或病毒诱导的感染性疾病等造血功能异常性疾病提供了新的策略。略。

【技术实现步骤摘要】
黑皮质素受体MC5R的用途


[0001]本专利技术涉及生物
，尤其涉及黑皮质素受体MC5R的用途。

技术介绍

[0002]骨髓是人体的主要造血器官，各种血细胞均是在骨髓发育成熟，释放到外周血，供机体使用的。在生长发育的过程中，造血功能往往会因为各种因素的诱导而出现功能障碍。癌症作为人类健康的“第一杀手”，严重影响了人类的生活水平，威胁着人类的生命健康。据文献报道，在癌症患者中，肿瘤来源的细胞因子(如：GM
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CSF、IL
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6、PGE2、COX
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2等)可以调节造血干细胞和祖细胞的分化从而导致造血功能紊乱。通过分析133例不同癌症患者的外周血，发现与健康人群相比，肿瘤患者血液中造血干细胞和前体细胞发生了显著的改变，其中以循环的粒细胞
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单核细胞前体(GMPs)变化最为显著，上升了4
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7倍，GMPs的显著增加加速了髓系来源的抑制细胞(MDSCs)的积累，从而促进的肿瘤的生长。以上结果表明癌症确实能够导致髓系造血功能的紊乱，使得造血干细胞偏向髓系分化而加速肿瘤进程。
[0003]除了肿瘤之外，脓毒血症也与髓系造血密切相关。脓毒血症被定义为宿主对感染的异常反应导致危及生命的器官功能障碍性疾病。至今为止在临床试验中还没有特别有效的治疗方法或者药物，因此发现新的治疗靶点或者新的治疗药物一直是脓毒症研究领域的核心问题。在脓毒血症中，机体为了抵抗感染往往会通过造血干细胞和祖细胞产生大量的固有免疫细胞(如：中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等)，这一过程称作“紧急髓系造血”。“紧急髓系造血”是免疫系统针对感染的一种必备生理反应，然而关于其表观遗传的机制还不太清楚。有文献报道，在盲肠穿刺诱导的脓毒血症模型中，活化的B细胞产生IL
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3诱导造血祖细胞以及炎性的单核细胞和中性粒细胞的快速扩增，IL
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3缺陷有效的保护小鼠免受脓毒血症的伤害，显著提高小鼠的存活率。此外有研究发现Tet2通过mRNA氧化的方式促进病原体感染诱导的骨髓细胞的生成，导致脓毒血症加重。这些结果表明在脓毒血症中，髓系造血功能往往会出现紊乱，造血祖细胞的快速扩增导致炎性的单核细胞和中性粒细胞的积累进一步引发细胞因子风暴而导致器官衰竭甚至死亡。除了细菌诱导的脓毒血症可以导致髓系造血增强之外，有文献报道在病毒感染的情况下，造血前体细胞通过识别病毒，进而促进造血前体细胞的增殖和分化，最终导致髓系造血紊乱。
[0004]此外，许多其他疾病也与髓系造血功能紊乱密切相关。据报道ApoE通过调节造血干细胞增殖，促进单核细胞以及中性粒细胞的增多和积累，增强动脉粥样硬化病变区域炎性细胞的生成，导致动脉粥样硬化斑块的形成和心血管疾病(CVD)的发生。有研究表明压力应激可以通过β3
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肾上腺受体降低CXCL12的水平而诱导造血祖细胞大量的扩增，导致炎症性单核细胞和嗜中性粒细胞的迅速积累而诱发各种心理疾病。另外研究人员发现肥胖能够促进造血前体细胞向髓系细胞分化，导致CD11c+脂肪驻留的巨噬细胞的积累而加剧脂肪炎症的发生。除此之外，利用CRISPR/Cas9和短单链寡核苷酸模板纠正镰刀细胞病(SCD)病人造血干细胞和祖细胞上编码β球蛋白基因，能够有效的治疗镰刀细胞病。有文献报道，在实验性脊柱关节炎模型中，肥大细胞可以产生GM
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CSF，进而诱导造血前体细胞数目增多，促进
髓系造血紊乱。以上结果表明，髓系造血与多种疾病密切相关，包括但不限于肿瘤、脓毒血症、糖尿病、肥胖、抑郁、肠炎、痛风、关节炎、白血病、再生障碍性贫血、特发性血小板减小性紫癜等血液病以及各类心血管类疾病等。因此寻找治疗髓系造血功能紊乱的药物具有十分重要的临床意义和广阔的应用前景。
[0005]G蛋白偶联受体(GPCR)，也称七次跨膜结构域受体，能够响应许多胞外信号，并引起细胞内的信号转导。GPCR对于维持机体的许多生理功能至关重要，它们的失调往往会导致许多疾病的发生，因此，将GPCR作为重要的药物的靶点，能够更好的治疗一些疾病。据统计，在美国FDA批准的临床药物中，其中超过30％的药物是以GPCR作为治疗的靶点。黑素皮质激素受体(MCRs)家族由5个成员组成，它们属于GPCR超家族。MC1R主要在皮肤中的黑素细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞表达，诱导黑色素的生成。MC2R主要在肾上腺中高表达，参与类固醇的合成。MC3R和MC4R是一类中枢神经系统(CNS)受体，主要在皮层，丘脑，下丘脑，脑干表达，参与能量稳态调节(食物摄入，储能，脂肪分解)。MC5R在多种外周组织中表达，如胸腺、脾脏和外分泌腺，在性行为调节、体温调节和外分泌(如皮脂生成、泪腺分泌和性信息素释放)中发挥关键作用。此外，MC5R在B细胞、T细胞和肥大细胞上表达，尤其在造血祖细胞上高表达。提示MC5R在调节免疫反应和炎症反应中也同样发挥关键作用，然而，关于MC5R在免疫调节中的作用机制还知之甚少，以及MC5R是否参与调控肿瘤或者脓毒血症中髓系造血紊乱未曾报道。
[0006]黑素皮质激素受体的激活需要与其配体黑素皮质激素结合。黑素皮质激素包括黑素细胞刺激激素(α
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MSH、β
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MSH和γ
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MSH)以及促肾上腺皮质激素(ACTH)，它们是一类具有生物活性的内源性多肽，由促黑素细胞皮质素原(POMC)经过不同的激素原转化酶PC1/3和PC2剪切而成。POMC主要表达在垂体和下丘脑弓状核(ARC)，在外周组织皮肤中也有一定的表达，主要的功能包括调节食欲和黑色素的生成。α
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MSH是MC5R的天然配体，具有许多的生理功能，包括代谢调控、神经保护以及抗炎作用等。有文献报道α
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MSH通过激活MC5R促进肌肉组织对葡萄糖的摄取。另外有人发现α
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MSH通过抑制核转录因子κβ((NF
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κβ)减少炎症介质浓度起到保护脑和外周器官免受炎症损伤。但是关于α
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MSH
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MC5R信号通路在肿瘤免疫或者脓毒血症中的作用还不太清楚，以及α
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MSH
‑
MC5R信号通路是否参与调控髓系造血未曾可知。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供黑皮质素受体MC5R的用途。
[0008]本专利技术提供了以MC5R为靶点的物质，在制备预防和/或治疗髓系造血功能紊乱相关疾病药物中的应用。
[0009]本专利技术中，所述以MC5R为靶点的物质包括I～VI中至少一种：
[0010]I)、敲除或敲低Mc5r基因的表达载体；
[0011]II)、含有I)的宿主细胞或病毒载体；
[0012]III)、干扰Mc5r基因转录的核酸分子；
[0013]IV)、Mc5r基因表达的终止子或转座子；
[0014]V)、抑制Mc5r基因表达的制剂；
[0015]V本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.以MC5R为靶点的物质，在制备预防和/或治疗髓系造血功能紊乱相关疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述以MC5R为靶点的物质包括I～VI中至少一种：I)、敲除或敲低Mc5r基因的表达载体；II)、含有I)的宿主细胞或病毒载体；III)、干扰Mc5r基因转录的核酸分子；IV)、Mc5r基因表达的终止子或转座子；V)、抑制Mc5r基因表达的制剂；VI)、MC5R蛋白功能的抑制剂和/或拮抗剂。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述干扰Mc5r基因转录的核酸分子包括：靶向Mc5r基因的RNAi片段、靶向Mc5r基因的siRNA片段或促进Mc5r信使RNA降解的CRISPR gRNA；所述MC5R蛋白功能的抑制剂和/或拮抗剂包括：MC5R中和抗体、MC5R的化学小分子抑制剂和/或MC5R的多肽类抑制剂。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述MC5R多肽抑制剂为Ac
‑
CEHfRWcPPKD
‑
NH2，MC5R化学的小分子抑制剂为N
‑
(((3S，5S)
‑1‑
(2，2
‑
二苯基乙基)
‑2‑
氧代
‑3‑
(3
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙基)
‑
1，4
‑
二氮杂
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
萘甲酰胺，或其类似物，或者，MC5R化学的小分子抑制剂为JNJ
‑
10229570或其类似物。5.根据权利要求1～4任一项所述的应用，其特征在于，所述髓系造血功能紊乱相关疾病包括：肿瘤、脓毒血症、肥胖、抑郁、糖尿病、心脑血管类疾病、肠炎、血液病、痛风、关节炎、阿尔兹海默症、哮喘、自身免疫性疾病、细菌、真菌和病毒诱导的感染性疾病中至少一种。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：周荣斌，江维，胥月丽，颜家贤，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：