一种增强EZH2抑制剂抗肿瘤作用的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，提供了一种增强EZH2抑制剂抗肿瘤作用的药物组合物，所述药物组合物包含EZH2抑制剂和PPARα激动剂，其中所述PPARα激动剂增强所述EZH2抑制剂抗实体瘤的作用。本发明专利技术还提供了所述药物组合物的相关制剂及其在制备抗肿瘤药物中的用途。实验结果表明，将EZH2抑制剂GSK126与PPARα激动剂非诺贝特联合用于治疗B16F10、SMMC7721和GL261细胞，发现与非诺贝特的联用确实可以显著增强GSK126对细胞增殖的抑制作用。本发明专利技术为临床上能够安全、有效、方便、经济地使用EZH2抑制剂治疗实体瘤提供一种新思路，临床应用前景良好，且为非诺贝特的老药新用提供证据。且为非诺贝特的老药新用提供证据。且为非诺贝特的老药新用提供证据。

【技术实现步骤摘要】
一种增强EZH2抑制剂抗肿瘤作用的药物组合物及其用途
[0001]本专利技术要求2021年10月15日提交的中国专利申请CN202111201508.4的优先权，该优先权文件的说明书、说明书附图和权利要求书所记载的内容全文引入本专利技术的说明书并被作为本专利技术说明书原始记载的一部分。申请人进一步声明，申请人拥有基于该优先权文件修改本专利技术的说明书和权利要求书的权利


[0002]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种增强EZH2抑制剂抗肿瘤作用的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术介绍

[0003]Zeste基因增强子同源物2(Enhancer of zeste homolog 2，EZH2)是多梳抑制复合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)的催化亚基，发挥组蛋白甲基转移酶的作用。许多疾病(如肿瘤)中都存在EZH2的异常，多个证据表明EZH2与多种癌症的发生和进展以及预后不良有关。EZH2过表达主要见于实体瘤，包括前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌和黑色素瘤等，高水平的EZH2表达常常与这些类型肿瘤的高侵袭性、肿瘤进展期、具有较差的临床结果和预后相关联。
[0004]与正常细胞不同，肿瘤细胞通过致癌突变直接或间接调节细胞代谢重编程，以满足它们的生存和增殖需求。表观遗传机制可以调节参与代谢基因的表达，从而改变细胞的代谢特征。EZH2作为组蛋白修饰的关键调节因子，参与调节肿瘤细胞的多种代谢活动，从而影响肿瘤的进程。
[0005]EZH2在肿瘤细胞也能促进脂质合成。在含有端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)突变神经胶质瘤细胞中，TERT和EZH2水平成正相关，TERT
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EZH2相互协同激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1
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α(Peroxisome proliferator
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activated receptor gamma coactivator 1
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α，PGC
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1α)，而脂肪酸合成酶(FASN)的表达依赖于PGC
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1α，从而EZH2通过TERT
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EZH2网络促进了脂肪酸合成和蓄积。并且有研究称肿瘤细胞中高水平脂肪酸可以通过负调节DNA损伤修复(DDR)途径促进肿瘤发生和耐药性。但相反的是，EZH2抑制剂DZNep会诱导在非酒精性脂肪肝细胞和某些癌细胞系(如乳腺癌)中的脂质积累。为了阐明这种差异，有学者利用原代人类、小鼠前脂肪细胞和特异性敲除脂肪细胞中EZH2的小鼠，研究了EZH2在脂肪细胞分化和脂质代谢中的作用。他们发现抑制EZH2或基因缺失促进了载脂蛋白E(Apolipoprotein E，ApoE)基因表达上调，并伴随着脂蛋白依赖性脂质的吸收，最终导致胞质内脂质蓄积。但不影响脂肪细胞标志物基因的表达和脂肪细胞分化。这与以往研究中发现EZH2促进小鼠脂肪祖细胞脂肪形成分化的结论是相悖的。因此，EZH2在肿瘤细胞中对脂代谢的调节作用还不是很清楚，EZH2是如何影响到脂肪酸、甘油三酯、酮体等脂代谢产物的，以及这些代谢产物在肿瘤进程中又扮演着怎么样的角色，还需要进一步的探讨。
[0006]通过高通量筛选已经获得了许多高效和具有选择性的EZH2催化抑制剂，如
EPZ005687、EI1、GSK343、GSK126等，其结构中几乎全部都带有2
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吡啶酮基团。目前已开发了许多EZH2抑制剂作为潜在的抗癌药物。其中，CPI1205(Lirametostat)已通过临床试验测试，EPZ
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6438(Tazemetostat)于2020年被FDA批准用于治疗上皮样肉瘤。但是，在EZH2过表达的实体瘤中，EZH2抑制剂效果不佳，如胶质瘤和黑素瘤中Ras通路和SWI/SNF的同时突变能够逃逸EZH2抑制剂的抗肿瘤效应。因此，研究人员试图尝试通过采用联合多种药物或多种抗肿瘤治疗手段的治疗策略改善EZH2抑制剂的疗效(参见，例如，Zhang Tengrui,et al.,Symphony of epigenetic and metabolic regulation
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interaction between the histone methyltransferase EZH2 and metabolism of tumor,Clinical Epigenetics,2020,12:72)。
[0007]此外，本专利技术人此前的研究成果显示，由EZH2介导的表观遗传调控和代谢改变显示了在癌细胞中的协同作用。本专利技术人初步发现EZH2抑制剂治疗效果不佳可能是由于脂质代谢失调导致的。并且，在多项研究中已发现几种典型的降脂药物具有抗癌作用，尤其是贝特类药物和他汀类药物。非诺贝特(FF)对乳腺癌、口腔肿瘤、黑色素瘤、肺癌、胶质母细胞瘤和肝癌等具有抗癌活性。相关作用涉及促进细胞凋亡，阻滞细胞周期，抑制侵袭和迁移等。
[0008]鉴于以上的研究背景，本专利技术人推测联合脂代谢药物可能在针对某些抗肿瘤药物的联合疗法中具有重要作用，这很可能为解决EZH2抑制剂治疗效果不佳提供了一种新思路。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于针对EZH2抑制剂对于实体瘤的活性不佳的问题，提供了一种能够增强EZH2抑制剂抗肿瘤作用的包含EZH2抑制剂和PPARα激动剂的药物组合物，为临床上能够安全、有效、方便、经济地使用EZH2抑制剂治疗实体瘤提供一种新思路。
[0010]具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本专利技术：
[0011]在第一个方面中，本专利技术提供了一种增强EZH2抑制剂抗肿瘤作用的药物组合物，所述药物组合物包含EZH2抑制剂和PPARα激动剂，其中所述PPARα激动剂增强所述EZH2抑制剂抗实体瘤的作用。
[0012]作为可选方式，在上述药物组合物中，所述EZH2抑制剂与所述PPARα激动剂的质量比为1：1
‑
1：10，实质上，所述EZH2抑制剂与所述PPARα激动剂在药物组合物中的用量比例可以由临床医师根据患者所患癌症的种类根据临床经验确定。
[0013]优选地，所述EZH2抑制剂与所述PPARα激动剂的质量比选自1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10。
[0014]作为可选方式，在上述药物组合物中，所述实体瘤选自：乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、肺癌、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤、膀胱癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、胃癌、肾癌、头颈部肿瘤、食管癌、睾丸癌、甲状腺癌或脑癌。
[0015]优选地，所述实体瘤选自：乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌或脑癌。
[0016]更优选地，所述脑癌选自：脑膜瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突胶质瘤)或髓母细胞瘤。
[0017]作为可选方式，在上述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种增强EZH2抑制剂抗肿瘤作用的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含EZH2抑制剂和PPARα激动剂，其中所述PPARα激动剂增强所述EZH2抑制剂抗实体瘤的作用。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述EZH2抑制剂与所述PPARα激动剂的质量比为1：1
‑
1：10。3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述实体瘤选自：乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、肺癌、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤、膀胱癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、胃癌、肾癌、头颈部肿瘤、食管癌、睾丸癌、甲状腺癌或脑癌，优选地，所述实体瘤选自：乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、结肠癌、肝癌、胃癌或脑癌，更优选地，所述脑癌选自：脑膜瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突胶质瘤)或髓母细胞瘤。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述EZH2抑制剂选自：Tazemetostat(EPZ
‑
6438)、GSK126、Lirametostat(CPI
‑
1205)、SHR2554或PF
‑
06821497；所述PPARα激动剂选自：非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特、克利贝特、环丙贝特、依托贝特、吉非罗齐、WY
‑
14643(匹立尼酸)、GW
‑
7647(2
‑
(4
‑
(2
‑
(1
‑1‑
环己烷丁基)
‑3‑
环己基酰脲)乙基)苯基硫基)
‑2‑
甲基丙酸)或佩玛贝特((R)
‑2‑
{3
‑
{[N
‑
(苯并噁唑
‑2‑
基)
‑
N
‑3‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸)。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述EZH2抑制剂为GSK126，所述PPARα激动剂为非诺贝特。6.一种增强EZH2抑制剂抗肿瘤作用的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂由治疗有效量的权利要求1
‑
5中任一项所述的药物组合物和药学上可接受的载体制成。7.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛丽香，王艳，张腾瑞，郭正阳，龚月卿，殷倩倩，孙艳，孟辉，马小娟，
申请(专利权)人：北京大学第三医院北京大学第三临床医学院，
类型：发明
国别省市：