一种用于治疗骨肉瘤的联合用药物制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗恶性肿瘤、特别是骨肉瘤的联合用药物，其含有PDE4抑制剂ZL

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗骨肉瘤的联合用药物


[0001]本申请属于抗肿瘤药物领域，具体地，本申请提供了一种治疗骨肉瘤的联合用药物，其含有PDE4抑制剂ZL
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91和氯喹磷酸盐。

技术介绍

[0002]骨肉瘤(Osteosarcoma，OS)是最常见的恶性骨肿瘤之一，世界卫生组织(WHO)将骨肉瘤定义为原发性恶性骨肿瘤，该肿瘤由产生类骨质和不成熟骨的间充质细胞组成。骨肉瘤常好发于生长活跃部位，如股骨下端、胫骨上端、肱骨上端等，其临床表现包括：骨骼或关节疼痛、局部出现肿块、跛行。当病情进一步恶化至全身状况时，表现为发热、不适、体重下降、贫血以致衰竭。在大多数国家，骨肉瘤的年龄标化率(ASR)为0.20
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0.35/10万，占骨肿瘤的20
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40％，其中在中国，其占比为20％。骨肉瘤高发于青少年，男性发病率略高于女性，在过去三十年里，骨肉瘤患者的总体生存率变化很小，约为70％。但对于出现转移性疾病的患者和那些对初始治疗反应不佳的患者，2
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68岁的人5年生存率仅为25％。因此，寻找新的分子靶点对于骨肉瘤患者的早期诊断和靶向治疗具有非常重要的意义。目前骨肉瘤的治疗模式是术前新辅助化疗+手术切除+术后辅助化疗。化疗的药物包括甲氨蝶呤(MTX)、阿霉素(ADM)、顺铂(DDP)、以及异环磷酰胺(IFO)等，但高剂量的化疗药物带来的副作用很大，除脱发、骨髓抑制、粘膜炎、恶心和呕吐等常见并发症外，还会导致心脏毒性、急性和慢性肾毒性、神经毒性、听力损失、不孕症等罕见毒性作用。因此，有必要进行进一步的研究，以确定有效的药物，并开发副作用较小的新的治疗策略来治疗这种致命的疾病。
[0003]研究发现，磷酸二酯酶4抑制剂(PDE4i)罗氟司特(Roflumilast)能够显著抑制卵巢癌、肺癌、B细胞淋巴瘤的生长；另有研究发现PDE4i咯利普兰(Rolipram)可抑制人下颌骨OS细胞系HOSM
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1的增殖，表明PDE4i具有潜在的抗OS作用。Rolipram是第一个原型PDE4抑制剂，但由于其严重的不良反应并未能第一个上市，在后续的PDE4抑制剂的研究中通常作为阳性对照药来使用。除了Rolipram之外，研究者们进一步开发出新一代PDE4抑制剂，其中Roflumilast、Apremilast和Crisborole连续获批上市。欧盟和美国分别于2010年和2011年批准口服Roflumilast用于治疗严重的COPD和哮喘症状，美国(2014年)批准Apremilast用于活动期银屑病关节炎患者和中至重度斑块型牛皮癣患者，而Crisaborole在美国获得批准(2016年)，用于局部治疗2岁及以上患者的轻中度特应性皮炎。然而，上述PDE4抑制剂的治疗窗口较窄，并且在治疗过程中都伴随着恶心，呕吐等副作用。针对上述副作用已经开发多种新型PDE4选择性抑制剂，如北卡罗来纳大学柯衡明开发的ZL
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91：
[0004][0005]ZL
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91作为一种新型的选择性PDE4i，比其他PDE家族分子的选择性高数千倍。2008年Ruihong Ma的研究表明ZL
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91对记忆T辅助细胞(Th)17细胞产生IL
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17有抑制作用，而对细胞活力无影响。2010年Hui
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Fang Tang等人的研究发现ZL
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91能够改善吸烟(CS)诱导的雄性Sprague
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Dawley大鼠COPD样模型的炎症反应，随后作者又进一步发现ZL
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91能够用于治疗脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)。另外，有研究发现ZL
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91能够抑制前列腺癌细胞PC
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3的增殖，但对于其他癌症的疗效，尚无任何实际研究验证。
[0006]氯喹磷酸盐，Chloroquine diphosphate salt，CAS号50
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5，其结构式：
[0007][0008]氯喹是一个经典的抗疟疾药物，近年研究发现，氯喹具有抗肿瘤活性，对肿瘤有多种作用机制，如诱导肿瘤细胞凋亡，抑制自噬等。磷酸氯喹作为一种弱碱性药物，可以选择性进入肿瘤细胞酸性溶酶体，有效抑制肿瘤细胞酸性溶酶体作用而抑制自噬，对
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H正常细胞的作用很弱，这也为氯喹更好地作用于肿瘤细胞以及减少正常组织的不良反应打下了良好的微环境基础。研究发现自噬在应激环境中可通过调控能量代谢降低化疗药物的敏感性，促进肿瘤细胞存活。自噬抑制剂氯喹可以有效阻止肿瘤毒性化疗过程中自噬的发生，阻断自噬可以促进肿瘤细胞走向死亡，增加其对化疗药物的敏感性。因此，靶向药物和调控自噬双向干预可能是一种有效的癌症治疗策略。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种用于治疗骨肉瘤的联合用药物，以克服单独使用PDE4抑制剂ZL
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91治疗浓度过高引起机体不耐受而影响用药效果的问题。本专利技术利用体外肿瘤细胞培养，通过细胞增殖实验，平板克隆形成实验，细胞凋亡实验，研究ZL
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91与氯喹的联合作用效果。实验证实：氯喹磷酸盐(CQ)具有协同ZL
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91抑制骨肉瘤细胞MNNG/HOS、U2OS、Saos
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2增殖的能力,并且能够增强ZL
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91介导的促凋亡作用。
[0010]一方面，本申请提供了一种治疗恶性肿瘤的联合用药物，包括PDE4抑制剂和氯喹磷酸盐。
[0011]另一方面，本申请提供了PDE4抑制剂和氯喹磷酸盐在制备治疗恶性肿瘤的联合用药物中的应用。
[0012]进一步地，所述恶性肿瘤为骨肉瘤。
[0013]进一步地，其中PDE4抑制剂为ZL
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91。
[0014]进一步地，所述药物抑制肿瘤细胞增殖。
[0015]进一步地，所述药物诱导肿瘤细胞凋亡。
[0016]进一步地，所述药物中PDE4抑制剂和氯喹磷酸盐的摩尔比为40:1
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5:1。
[0017]进一步地，所述药物中PDE4抑制剂和氯喹磷酸盐的摩尔比为20:1
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5:1。
[0018]进一步地，所述药物中PDE4抑制剂和氯喹磷酸盐的摩尔比为10:1。
[0019]进一步的，所述药物中的PDE4抑制剂和氯喹磷酸盐同时给药或分别给药。
[0020]进一步的，所述药物为注射剂型。
[0021]本申请中所述的氯喹磷酸盐与氯喹、磷酸氯喹啉、磷酸氯喹、磷酸化氯喹啉等可以交换使用。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗恶性肿瘤的联合用药物，其特征在于，其包括PDE4抑制剂和氯喹磷酸盐。2.PDE4抑制剂和氯喹磷酸盐在制备治疗恶性肿瘤的联合用药物中的应用。3.根据权利要求1所述的联合用药物或者根据权利要求2所述的应用，其中所述恶性肿瘤为骨肉瘤。4.根据权利要求3所述的联合用药物或者应用，其中所述恶性肿瘤为传统型骨肉瘤、髓内高分化骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、毛细血管扩展骨肉瘤、小细胞型骨肉瘤。5.根据权利要求1所述的联合用药物或者根据权利要求2所述的应用，其中PDE4抑制剂选自茶碱、洛利普兰、罗氟司特、西洛司特、阿普司特、ZL
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91。6.根据权利要求4所述的联合用药物或者应用，其中其中PDE4抑制剂为ZL
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91。7.根据权利要求1所述的联合用药物或者根据权利要求2所述的应用，其中所述药物抑制肿瘤细胞增殖。8.根据权利要求1所述的联合用药物或者根据权利要求2所述的应用，其中所述药物诱导肿瘤细胞凋亡。9.根据权利要求1所述的联合用药物或者根据权利要求2所述的应用，其中所述药物中PDE4抑制剂和氯喹磷酸盐的摩尔比为40:1
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5:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵子建，许丽君，周素瑾，李芳红，赵正刚，
申请(专利权)人：广州华真医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：