eIF4E抑制剂与PARP抑制剂药物联合在制备治疗肺癌药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合在制备治疗肿瘤药物中的用途。具体而言，eIF4E抑制剂选自式(I)所示化合物或其可药用盐。与单药相比，eIF4E抑制剂与PARP抑制剂联合进一步增强了抗肿瘤效果，可用于有效杀伤肺癌等肿瘤细胞。本发明专利技术发现eIF4E抑制剂与PARP抑制剂联用可诱导细胞DNA损伤，诱发细胞凋亡。本发明专利技术首次证实了eIF4E抑制剂联合PARP抑制剂在制备抗肿瘤药物中的增敏作用，证实了其作为增敏剂在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、胶质瘤等癌症中的治疗增效作用，并具有副作用小的优点。本发明专利技术为有效治疗肺癌提供新的途径和手段，具有良好的应用前景。的应用前景。的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
eIF4E抑制剂与PARP抑制剂药物联合在制备治疗肺癌药物中的用途


[0001]本公开属于医药领域，涉及eIF4E抑制剂与PARP抑制剂类药物联合在制备治疗肺癌药物中的用途。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤严重威胁着人类健康，近年来肺癌的发病率和死亡率居高不下。肺癌患者的手段包括手术治疗，放疗以及化疗等。对于早期肺癌患者，手术治疗是最佳治疗方案，但多数确诊时处于中晚期的肺癌患者丧失手术机会，化疗成为改善患者生存质量的重要手段。但目前常规化疗药物易产生耐药和副作用，因此增强传统化疗药物的抗癌活性并降低其不良反应具有重要的临床意义。
[0003]近年来，随着肿瘤生物学及“精准医疗”的飞速发展，针对肿瘤细胞内特定靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。真核细胞翻译起始因子4E(eukaryotic initiation factor 4E，eIF4E)也被称为帽结合蛋白，在调节真核细胞的翻译过程中起着极为关键的作用，成为肿瘤研究的重要靶标分子。2020年1月9日，eFFECTOR Therapeutics发布公告称，已与辉瑞签署独家许可合作协议，共同开发eIF4E的小分子抑制剂(https://effector.com/)。说明eIF4E是极具潜力的药物新靶点，正受到广泛关注。本专利技术中式(I)所示化合物为第一个开发的靶向抑制eIF4E的小分子化合物，但由于其生物活性偏低，限制了其进一步应用。
[0004]聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂可靶向杀灭BRCA缺陷型的肿瘤细胞，使得PARP抑制剂的研发成为热点。聚ADP核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶，在DNA损伤修复过程中起重要的作用。PARP抑制剂通过阻断PARP参与DNA损伤修复，加重细胞DNA损伤，最终导致细胞的死亡。奥拉帕利(Olaparib)是第一个获批上市的PARP抑制剂，用于治疗晚期卵巢癌。尽管奥拉帕尼治疗卵巢癌取得一定进展，但其有着严格的适应症，即对BRCA缺陷型的患者疗效好，而对于无BRCA突变的人群则难以受益。另一方面，PARP抑制剂的耐药性同样限制了其应用。近年来越来越多的研究将PARP抑制剂与其他化疗药物联合应用，以增加其应用范围，但至今未取得更好的疗效。
[0005]本专利技术首次公开了eIF4E抑制剂与PARP抑制剂类药物联合在治疗肺癌中的用途。此药物组合可发挥协同抗肺癌作用，可通过诱导肺癌细胞DNA损伤发挥协同增效作用。本专利技术为有效治疗肺癌提供新的途径和手段，具有良好的应用前景。

技术实现思路

[0006]为解决上述问题，本专利技术提供了一种具有抗肿瘤作用的药物组合物，它包括a)eIF4E抑制剂，和b)PARP抑制剂类药物。
[0007]在某些实施方案中，本公开中所述的eIF4E抑制剂选自eIF4E
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IN
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3、eIF4E
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IN
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2、eIF4E
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IN
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1、4E2Rcat、Tomivosertib和式(I)所示化合物或其可药用盐中的一种或多种，优
选式(I)所示化合物或其可药用盐，
[0008]本在某些实施方案中，本公开中所述的PARP类药物有奥拉帕利(Olaparib)、尼拉帕利(Niraparib)、他拉唑帕尼(Talzenna/Talazoparib)、氟唑帕利(Fluzoparib)、帕米帕利(Pamiparib)和PJ34，优选所述奥拉帕利。
[0009]在某些实施方式中，所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌。优选非小细胞肺癌。
[0010]进一步，药物组合物还包括药用辅料。
[0011]所述药用辅料选自稀释剂、矫味剂、润滑剂、助流剂、以及任选的崩解剂和粘合剂中的一种或多种。
[0012]进一步，eIF4E抑制剂(I)与PARP抑制剂重量比为1:0.05～1。优选的，eIF4E抑制剂与PARP抑制剂重量比为1:0.1～1:0.5；更优选的，eIF4E抑制剂与PARP抑制剂重量比为1:0.25。
[0013]eIF4E抑制剂(I)与奥拉帕利重量比为1:0.05～1，优选的，eIF4E抑制剂(I)与奥拉帕利重量比为1:0.1～1:0.5；更优选的，eIF4E抑制剂(I)与奥拉帕利重量比为1:0.25。
[0014]本专利技术的目的在于提供上述药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0015]本公开所述的方案中，所述的联合任选的还包含其他组分，所述其他组分包括但不限于其他抗肿瘤药等。
[0016]本专利技术具有抗肿瘤作用的药物组合物，将eIF4E抑制剂和PARP抑制剂类药物联合用药，可调控机体免疫应答，诱导细胞DNA损伤，达到协同增效的作用。最终，本专利技术的联合用药物治疗效果显著优于eIF4E抑制剂或PARP抑制剂类药物的药物任意一种单独使用，具有临床推广价值。
附图说明
[0017]图1单药或联合用药对A549细胞DNA损伤的影响
[0018]图2单药或联合用药对A549细胞凋亡的影响
具体实施方式
[0019]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
[0020]实施例1：体外MTT法检测eIF4E抑制剂(I)联合奥拉帕利对肺癌细胞的抑制作用及药物联合作用的评价
[0021]1、材料
[0022]药品：奥拉帕利(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，eIF4E抑制剂(I)(上海阿拉
丁生化科技股份有限公司)。
[0023]细胞株：A549细胞(人非小细胞肺癌)
[0024]2、实验方法
[0025]2.1单药及联合用药MTT实验
[0026]将对数生长期的A549细胞用质量分数为0.25％的胰蛋白酶消化离心，重悬后将细胞接种于96孔板，每孔3000个细胞，并放置于37℃，含5％CO2的细胞培养箱中培养过夜。第二天进行分组给药(如表1)，作用时间为48小时。给药结束后每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，继续孵育4h后吸弃上清液，每孔加入150μL的DMSO，震荡10分钟后与酶标仪检测490nm处的吸光值并计算抑制率。
[0027][0028]表1不同药物的浓度及组合(μg/mL)表1不同药物的浓度及组合(μg/mL)
[0029]2.2药物联合作用的评价
[0030]两药合并指数Q＝E(a+b)/(Ea+Eb
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Ea
×
Eb)计算，其中E(a+b)为两药合用的抑制率，即实测合并效应，Ea和Eb为两药单用时的抑制率，分母(Ea+Eb
‑
Ea
×
Eb)为期望合并效应，Q为两者比值。Q值在0.85～1.15时，两药合并效应为相加(+)，Q值在1.15～20时为协同(++)，Q值＞20为明显协同(+++)，Q值本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.eIF4E抑制剂与PARP抑制剂类药物联合在制备预防或治疗肺癌的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的eIF4E抑制剂选自eIF4E
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3、eIF4E
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2、eIF4E
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1、4E2Rcat、Tomivosertib和式(I)所示化合物或其可药用盐中的一种或多种，优选式(I)所示化合物或其可药用盐，3.根据权利要求1所述的用途，其中所述肺癌选自非小细胞肺癌和小细胞肺癌，优选非小细胞肺癌。4.根据权利要求1所述的用途，还包括eIF4E抑制剂与PARP抑制剂药物或其可药用盐联合在制备预防或治疗肺癌的药物中的用途，PARP抑制剂类药物有奥拉帕利(Olaparib)、尼拉帕利(Niraparib)、他拉唑帕尼(Talzenna/...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭传龙，王雅琪，高新涛，
申请(专利权)人：青岛科技大学，
类型：发明
国别省市：