与VEGF和PDGF-B结合的抗体及其使用方法技术

本发明专利技术涉及抗VEGF/抗PDGF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与VEGF和PDGF
‑
B结合的抗体及其使用方法


[0001]本专利技术涉及抗VEGF/抗PDGF
‑
B抗体及其使用方法。

技术介绍

[0002]之前已经提出了使用单独的VEGF和PDGF拮抗剂来阻断VEGF和PDGF以治疗眼部新生血管疾病的组合疗法(WO2005/020972、WO2010/127029、WO2016/025313)。
[0003]与PDGF
‑
B和VEGF结合的双特异性抗体先前已有报道，并被建议用于治疗眼部血管疾病(WO2016/075036，抗体“0117”)。双特异性抗VEGF/抗PDGF
‑
B抗体0117是一种全长IgG样抗体，在一个结合臂中具有结构域交叉交换(Schaefer,W.等人，PNAS,108(2011)11187
‑
1191)。VEGF结合臂包含抗VEGF抗体雷珠单抗的VH和VL结构域。
[0004]在一对可变重链结构域(VH)和可变轻链结构域(VL)中包含两个互补位的多特异性抗体已经描述于WO2008/027236；WO2010/108127和Bostrom,J.,等人,Science 323(2009)1610
‑
1614以及于WO2012/163520中。
[0005]WO2012/163520公开了在一对VH和VL结构域(“DutaFab”)中包含两个非重叠互补位的双特异性抗体。WO2012/163520的双特异性抗体的每个互补位包含来自重链和来自轻链CDR的氨基酸，其中重链CDR
‑
H1和CDR
‑
H3以及轻链CDR
‑
L2促成第一互补位，而轻链CDR
‑
L1和CDR
‑
L3以及重链CDR
‑
H2促成第二互补位。从两个独立的Fab文库中独立筛选包含单独互补位的单特异性抗体。鉴定所述单特异性抗体的氨基酸序列，并合并成双互补位的VH和VL对。WO2012/163520中公开了一种与VEGF和IL
‑
6特异性结合的示例性Fab片段。
[0006]需要与VEGF和PDGF
‑
B结合的改进的治疗性抗体。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及双特异性抗VEGF/抗PDGF
‑
B抗体及其使用方法。
[0008]在一个方面，本专利技术提供了一种与人VEGF和与人PDGF
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B结合的抗体，其包含在可变轻链结构域(VL结构域)和可变重链结构域(VH结构域)的一个同源对内的VEGF互补位和PDGF
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B互补位，其中VEGF互补位包含来自抗体的CDR
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H2、CDR
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L1和CDR
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L3的氨基酸残基，其中PDGF
‑
B互补位包含来自抗体的CDR
‑
H1、CDR
‑
H3和CDR
‑
L2的氨基酸残基。
[0009]在一个方面，本专利技术提供了一种与人VEGF和与人PDGF
‑
B结合的抗体，其包含在VL结构域和VH结构域的一个同源对内的VEGF互补位和PDGF
‑
B互补位，其中可变轻链结构域和可变重链结构域对同时结合人VEGF和人PDGF
‑
B。
[0010]在一个方面，本专利技术提供了一种与人VEGF和与人PDGF
‑
B结合的抗体，其包含在VL结构域和VH结构域的一个同源对内的VEGF互补位和PDGF
‑
B互补位，其中包含在VEGF互补位中的氨基酸无一包含在PDGF
‑
B互补位中。
[0011]在一个方面，本专利技术提供了一种与人VEGF和与人PDGF
‑
B结合的抗体，其包含在VL结构域和VH结构域的一个同源对内的VEGF互补位和PDGF
‑
B互补位，其中抗体与具有SEQ ID NO:11的可变重链结构域和SEQ ID NO:21的可变轻链结构域的抗体相比，与人VEGF上的相
同表位和与人PDGF
‑
B上的相同表位结合。
[0012]在一个方面，本专利技术提供了一种与人VEGF和与人PDGF
‑
B结合的抗体，其中抗体的抗体Fab片段与以下项结合：(i)人VEGF121，其中通过表面等离子体共振测量的K
D
小于50pM，和(ii)人PDGF
‑
B，其中通过表面等离子体共振测量的K
D
小于10nM。
[0013]在一个方面，本专利技术提供了一种与人VEGF和与人PDGF
‑
B结合的抗体，其中抗体的抗体Fab片段表现出68℃或更高的聚集起始温度。
[0014]在一个方面，本专利技术提供了一种与人VEGF和与人PDGF
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B结合的抗体，其中该抗体包含VH结构域，该VH结构域包含：(a)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR
‑
H1；(b)含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR
‑
H2，和(c)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR
‑
H3，以及VL结构域，该VL结构域包含(d)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR
‑
L1，(e)含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR
‑
L2和(f)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR
‑
L3。
[0015]在一个方面，本专利技术提供了一种与人VEGF和与人PDGF
‑
B结合的抗体，其中该抗体包含VH结构域，该VH结构域包含：(a)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR
‑
H1；(b)含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR
‑
H2，和(c)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR
‑
H3，以及VL结构域，该VL结构域包含(d)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR
‑
L1，(e)含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR
‑
L2和(f)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR
‑
L3。
[0016]在一个方面，本专利技术提供了一种与人VEGF和与人PDGF
‑
B结合的抗体，其中该抗体包含VH结构域，该VH结构域包含：(a)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR
‑
H1，(b)含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR
‑
H2，以及(c)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR
‑
H3，(d)人重本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与人VEGF和与人PDGF
‑
B结合的抗体，其包含在可变轻链结构域(VL结构域)和可变重链结构域(VH结构域)的一个同源对内的VEGF互补位和PDGF
‑
B互补位，其中所述VEGF互补位包含来自所述抗体的CDR
‑
H2、CDR
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L1和CDR
‑
L3的氨基酸残基，其中所述PDGF
‑
B互补位包含来自所述抗体的CDR
‑
H1、CDR
‑
H3和CDR
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L2的氨基酸残基。2.一种与人VEGF和与人PDGF
‑
B结合的抗体，其包含
‑
VH结构域，其包含(a)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR
‑
H1，(b)含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR
‑
H2和(c)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR
‑
H3；以及VL结构域，其包含(d)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR
‑
L1，(e)含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR
‑
L2和(f)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR
‑
L3；或
‑
VH结构域，其包含(a)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR
‑
H1，(b)含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR
‑
H2和(c)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR
‑
H3；以及VL结构域，其包含(d)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR
‑
L1，(e)含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR
‑
L2和(f)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR
‑
L3。3.一种与人VEGF和与人PDGF
‑
B结合的抗体，其包含
‑
VH结构域，其包含(a)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR
‑
H1，(b)含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的CDR
‑
H2，和(c)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR
‑
H3，(d)人重链框架，其具有(i)含有氨基酸残基D1、L2、D25、G26、W27和W28的FR1，(ii)含有氨基酸残基D73、D74、T75、N76和R94的FR3；以及VL结构域，其包含(e)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR
‑
L1，(f)含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR
‑
L2，(g)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR
‑
L3和(h)人轻链框架，其具有(i)含有氨基酸残基A1、I2的FR1和(ii)含有氨基酸残基H68和E69的FR3；或
‑
VH结构域，其包含(a)含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR
‑
H1，(b)含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的CDR
‑
H2，和(c)含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的CDR
‑
H3，(d)人重链框架，其具有(i)含有氨基酸残基D1、L2、D25、G26、W27和W28的FR1，(ii)含有氨基酸残基D73、D74、T75、N76和R94的FR3；以及VL结构域，其包含(e)含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的CDR
‑
L1，(f)含有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的CDR
‑
L2，(g)含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的CDR
‑
L3和(h)人轻链框架，其具有(i)含有氨基酸残基A1、I2的FR1和(ii)含有氨基酸残基H68和E69的FR3，其中所述VH结构域和所述VL结构域的编号根据的是Kabat编号系统。4.一种与人VEGF和与人PDGF
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B特异性结合的抗体，其在一对VL结构域和VH结构域内包含：
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗兰，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：